Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Rivaroxaban (Xarelto) - venös trombosprofylax vid elektiv knä- och höftplastik

Sammanfattande värdering

För närvarande är de upphandlade lågmolekylära heparinerna att betrakta som förstahandspreparat för profylax vid genomgången elektiv höftleds- och knäledplastik.

Rivaroxaban är en peroral direkt FXa-hämmare med visst nyhetsvärde som nyligen registrerats på indikationen profylax vid elektiv höftleds- och knäledplastik. Preparatet har hög biotillgänglighet, men är beroende av njurfunktion för utsöndring. Rivaroxaban har i stora studier visat på en lägre trombosfrekvens jämfört med lågmolekylärt heparin, men en icke-signifikant trend för mer blödning. Rivaroxaban och dabigatranetexilat (Pradaxa) kan delvis komma att ersätta lågmolekylärt heparin på denna indikation i framtiden.

Xarelto ingår i läkemedelsförmånerna.

Indikation och dosering

Rivaroxaban (Xarelto) är godkänt som profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled.

Förutsatt att hemostas har etablerats ges 10 mg dagligen med start sex till tio timmar efter operationen. Enligt SPC bör patienten behandlas i totalt två veckor efter knäledsoperation och totalt fem veckor efter höftledsoperation. I SLL rekommenderas för närvarande vanligen tio dagars trombosprofylax efter både knä- och höftplastik.

En epiduralkateter får inte avlägsnas tidigare än 18 timmar efter den sista tillförseln av rivaroxaban. Nästa dos får inte ges tidigare än 6 timmar efter att katetern avlägsnats. Om traumatisk punktion förekommer ska tillförseln av rivaroxaban skjutas upp i 24 timmar.

Patienter med kreatinin-clearance under 30 ml/min, signifikant leversjukdom, eller pågående behandling med starka CYP3A4-inducerare/hämmare har exkluderats från fas III-studierna

Verkningsmekanism

Rivaroxaban är en lågmolekylär direkt Faktor Xa (FXa)-hämmare. Substansen hämmar FXa genom att binda till dess aktiva bindningsställe. Hämningen är dosberoende och kan mätas genom förlängning av protrombintid (PT). Således förefaller PT-bestämning kunna användas som redskap för terapeutisk monitorering om nödvändigt men detta prov tillhör inte rutinlab för närvarande.

Klinisk effekt

Rivaroxaban i doseringar mellan 2,5 – 30 mg två gånger dagligen och 5 – 40 mg en gång dagligen uppvisade i fas II-studierna en flack dos-responskurva avseende effekter på venösa tromboemboliska händelser. Däremot var risken för blödning tydligt dosberoende.

Rivaroxaban i peroral dosering 10 mg en gång dagligen är mer effektivt än subkutant enoxaparin 40 mg en gång dagligen. Studiematerialet har varit tillräckligt stort för att visa att rivaroxaban i denna dos är statistiskt bättre än enoxaparin (doserad enligt svensk praxis) som trombosprofylax vid elektiv knä- och höftplastik avseende det sedvanligt använda surrogatmåttet rutinflebografiskt upptäckta venösa trombo-emboliska händelser.

I fas III-studierna Record 1 och Record 2 användes ett sammansatt primärt effektmått med samtliga DVTs, icke-fatal lungemboli och total dödlighet efter elektiv höftplastik. Studierna var dubbelblinda och inkluderade 4541 respektive 2509 patienter som randomiserades till antingen rivaroxaban 10 mg en gång dagligen eller enoxaparin 40 mg en gång dagligen. I Record 1 behandlades patienterna med respektive läkemedel i 35 ± 4 dagar. Det primära effektmåttet inträffade hos 1,1 procent av patienter i rivaroxabangruppen och 3,7 procent i enoxaparingruppen (majoriteten av händelserna var icke-symtomatiska tromboser upptäckta med rutinflebografi). I Record 2-studien behandlades rivaroxabangruppen med läkemedel i 35 ± 4 dagar medan enoxaparingruppen endast fick aktiv behandling under 10 – 14 dagar. Det primära effektmåttet inträffade hos 2,0 procent respektive 5,1 procent av patienterna. I bägge studierna var skillnaden statistiskt signifikant.

Effekt efter elektiv knäplastik studerades i Record 3 som inkluderade 2531 patienter. I denna dubbelblinda studie användes samma primära sammansatta effektmått som i Record 1 och 2. Patienterna fick aktiv behandling i 10 – 14 dagar. Det primära effektmåttet inträffade hos 9,6 procent av patienterna i rivaroxabangruppen och hos 18,9 procent i enoxaparingruppen, en statistiskt signifikant skillnad. I princip alla dessa händelser var icke-symtomatiska tromboser upptäckta med rutinflebografi.

På säkerhetssidan (blödningar) förefaller läkemedlen jämförbara. Studiematerialet är för litet för att relativt ovanliga händelser som symtomatiska tromboser och dödsfall ska kunna analyseras konklusivt. I den stora knä-studien har dock symtomatiska tromboser analyserats och färre händelser noterades för rivaroxaban (0,7% vs 2,0%) än för enoxaparin.

Farmakokinetik och interaktioner

Rivaroxaban uppvisar snabb oral absorption och 80 procent biotillgänglighet. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 2,5 – 4 timmar. Efter multipel dosering är medlets halveringstid 5 – 9 timmar hos friska försökspersoner, och 9 – 13 timmar hos äldre (medelålder 65). Ingen betydelsefull aktiv cirkulerande metabolit har identifierats.

Rivaroxaban utsöndras oförändrat i urin till cirka en tredjedel. Resterande två tredjedelar metaboliseras i levern. Elimineringen är nedsatt vid hög ålder, nedsatt njurfunktion och i närvaro av starka CYP 3A4- och P-gp-hämmare (till exempel azol-antimykotika såsom ketokonazol och många proteashämmare såsom ritonavir).

Säkerhet

Begränsade kliniska data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) tyder på att plasmakoncentrationen av rivaroxaban är signifikant förhöjd hos denna patientpopulation, varför rivaroxban tillsvidare inte bör användas hos dessa patienter. Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med lätt (kreatininclearance 50–80 ml/min) eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–49 ml/min).

I fas III-studierna fick sammanlagt ungefär 14 procent av de behandlade patienterna biverkningar. Blödningar eller anemi förekom hos cirka 3,3 procent respektive 1 procent av patienterna. Andra vanliga biverkningar var illamående, förhöjt GGT och förhöjda transaminaser.

Leverenzymsstegringar vid en till fyra veckors rivaroxaban-behandling har legat på samma nivå eller strax under vad som noteras vid enoxaparin-behandling.

Pris

Xarelto är rabatterat. Tio tabletter kostar 540 kr, 30 tabletter 1525,50 kr och 100 tabletter 4876.

Marie Persson, leg apotekare, farm lic, SLL:s läkemedelscentrum och Rickard Malmström, specialistläkare, docent, klinisk farmakologi, Karolinska Solna i samarbete med plasmaprodukter och vissa antitrombotiska läkemedel

Källa

  1. Eriksson BL, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV et al.;RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprofylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2765-75. PubMed
  2. Kakkar AK, Bredder B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J et al.; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372(9632):31-9. PubMed
  3. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ et al. ; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358(26):2776-86. PubMed

Senast ändrad 2018-10-29

Företag
Bayer

Godkänt för försäljning
2008-09-30

Granskat
2008-11-04

Publicerat
2009-01-27

Observera!
Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.