Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Tolvaptan (Samsca) - vid hyponatremi sekundärt till SIADH (inadekvat ADH-sekretion)

Sammanfattande värdering

Läkemedlet kan vara ett värdefullt tillskott för en mycket liten grupp patienter med kronisk svår hyponatremi på grund av i första hand SIADH (inadekvat ADH-sekretion) som inte kan behandlas på annat sätt. Behandlingen, som kostar cirka 1 000 kronor per tablett, skall i dessa mycket få fall skötas av specialist, följas noga och bör fortgå så kort tid som möjligt.

Vid SIADH är grundregeln att behandla/eliminera eventuell utösande faktor såsom läkemedel, lungsjukdom, sjukdomar i CNS, tumörsjukdomar. Därtill är vätskerestriktion samt adekvat tillförsel av protein och natrium peroralt viktigt. Det är inte rimligt att behandla icke symtomgivande eller icke livshotande hyponatremi med tolvaptan.

Tolvaptan är en arginin-vasopressinantagonist som selektivt blockerar arginin-vasopressins bindning till V2-receptorer i nefronets distala delar och därmed stimulerar aquares. Tolvaptan var överlägset placebo i två pivotala studier som inkluderade patienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi (av olika underliggande orsaker). Efter behandlingsslut återgick natriumvärdena till samma nivåer som placebo-gruppens.

Samsca ingår inte i läkemedelsförmånerna. TLV har inte tagit ställning till eventuell subvention.

Indikation och dosering

Samsca (tolvaptan) är godkänt för behandling av vuxna patienter med hyponatremi sekundärt till SIADH (inadekvat ADH-sekretion).

Rekommenderad initial dosering är 15 mg en gång dagligen som kan ökas till högst 60 mg en gång dagligen. Behandlingen bör inledas på sjukhus, eftersom dostitreringen kräver noggrann monitorering av serumnatrium och vätskebalans.

Verkningsmekanism

Tolvaptan är en arginin-vasopressinantagonist som selektivt blockerar arginin-vasopressins bindning till V2-receptorer i nefronets distala delar och har större affinitet till receptorn än nativt arginin-vasopressin. Vid behandling med tolvaptan stimuleras aquares, det vill säga utsöndring av elektrolytfritt vatten, vilket leder till att urinutsöndringen ökar, urinosmolaliteten minskar och serumnatrium höjs.

Klinisk effekt

Vid singeldos tolvaptan har förändringar i plasma-renin-aktivitet och plasma-aldosteron varit små, mycket varierande och inte dosberoende. Förändringarna i noradrenalinnivåer i plasma skiljde sig inte från dem som sågs för placebo.

I Akut internmedicin 2010 rekommenderas behandling av symtomgivande hyponatremi. Det bör noteras att hyponatremisymtom inte tycks ha varit ett inklusionskrav i de pivotala studierna, och att patientnyttan med korrigering av asymtomatisk hyponatremi kan diskuteras. Enligt behandlingsrekommen­dationen för kronisk hyponatremi skall en ökningstakt av serumnatrium på mindre än 0,5 mmol/l per timme eftersträvas. Vid akut hyponatremi eftersträvas initialt en något snabbare ökning, 2-3 mmol/l per timme. Singeldoser med 60 – 480 mg tolvaptan höjde serumkoncentrationen av natrium med 4 – 6 mmol/l fyra timmar efter dos. Ett observandum var att effekten av tolvaptan inte var dosberoende.

I de pivotala studierna ingick förutom patienter med SIADH också patienter med hyponatremi på basen av hjärtsvikt och levercirrhos. Dessa orsaker till hyponatremi ingick i den ursprungliga ansökan, men finns inte med i den godkända indikationen.

Bättre effekt än placebo men reversibelt

Två pivotala, dubbelblinda, placebokontrollerade, kliniska prövningar omfattade totalt 424 patienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi (serumnatrium <135 mEq/l), och en genomsnittlig natriumkoncentration i serum på 129 mEq/l. Patienternas hyponatremi hade olika underliggande orsaker. Patienterna behandlades under 30 dagar med tolvaptan (n = 216) eller placebo (n = 208). Startdosen av tolvaptan var 15 mg/dag, men dosen kunde beroende på terapisvaret ökas till 30 och 60 mg/dag enligt ett tre dagars schema. Det primära effektmåttet var genomsnittlig daglig AUC för förändring av serumnatrium från baslinjen till dag 4 och från baslinjen till dag 30.

Tolvaptan var överlägset placebo (p<0,0001) för båda perioderna i båda studierna. Efter tre dagars behandling hade 49 procent av patienterna i tolvaptangruppen nått normaliserade serumnatriumnivåer mot 11 procent i placebogruppen. Efter 30 dagars behandling var motsvarande siffror 60 procent mot 27 procent. Sju dagar efter det att behandlingen avbrutits sjönk natriumvärdena till samma nivåer som för patienter som fått placebo.

En av de pivotala, så kallade SALT-studierna förlängdes öppet. Studiebehandlingen avslutades först. När behandlingen avslutats sjönk natriumkoncentrationerna i serum ungefär till utgångsnivån, trots att standardbehandling återinsattes enligt produktresumén. Tyvärr framgår inte vad denna standardbehandling bestod av. Sedan återinsattes tolvaptan öppet. Totalt fick 111 patienter, oavsett tidigare randomisering, tolvaptanbehandling. Enligt EPAR är denna prövning (SALTWATER) ännu inte avslutad, men data på uppföljning efter upp till 106 veckor har lämnats in till EMA. Effekt på serumnatriumnivåerna sågs redan första dagen och kvarstod under behandlingstidens längd enligt produktresumén.

Farmakokinetik och interaktioner

Efter intag av Samsca tabletter sker en snabb absorption och maximal plasmakoncentration nås ungefär två timmar efter intaget. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 56 procent och påverkas inte signifikant av födointag. Den terminala halveringstiden är cirka åtta timmar. Kinetiken är linjär för doser mellan 15 och 60 mg. Sambandet mellan koncentration och effekt anges i EPAR endast vara partiellt. Tolvaptan binds reversibelt till plasmaproteiner (98 %), framförallt serum-albumin och α1−surt glykoprotein.

Metabolism sker i stor omfattning i levern via cytokrom P-450 3A4 och CYP3A5. Plasmakoncentrationerna av tolvaptan har höjts betydligt vid samtidig administrering av kraftiga CYP3A4-hämmare. Patienter som behandlas med tolvaptan bör undvika att dricka grapefruktjuice och försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med CYP3A4-hämmare såsom makrolidantibiotika, ketokonazol och diltiazem.

Omvänt sjunker plasmakoncentrationerna vid behandling med CYP3A4-inducerare såsom rifampicin och barbiturater. Tolvaptan kan potentiellt öka exponeringen för andra CYP3A4-substrat. Digoxinkoncentrationerna har ökat vid upprepad samtidig behandling med tolvaptan 60 mg dagligen

Säkerhet

Behandling med tolvaptan är kontraindicerat vid anuri, minskad vätskevolym, hypovolemisk hyponatremi, samt hypernatremi med oförmåga hos patienten att känna törst.

Få patienter i de pivotala studierna hade kreatininclearance < 30 ml/min och patienter med kreatininclearance på < 10 ml/min har överhuvudtaget inte studerats. Det finns inte heller någon information om patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) eller från barn och ungdomar under 18 års ålder.

Vid graviditet respektive amning är behandling med tolvaptan kontraindicerad.

Illamående och törst vanligaste biverkningarna

Behandling med tolvaptan kan ge biverkningar som hänger samman med vätskebrist. Patienter med hinder för urinavflöde löper ökad risk att drabbas av urinretention. De två vanligaste biverkningarna som noterats i de kliniska prövningarna och anges förekomma hos minst en av tio behandlade patienter är illamående och törst.

Om hyponatremin korrigeras för snabbt utgör det en riskfaktor för demyeliniseringssyndrom. Patienter med exempelvis alkoholism, hypoxi eller undernäring anses ha förhöjd risk för detta. Tolvaptan kan också ge upphov till hyperglykemi. Yrsel, asteni eller synkope anges i produktresumén kunna förekomma tillfälligt.

Pris

En förpackning med 10 tabletter Samsca kostar 10 147 kr oberoende av styrka (15 mg eller 30 mg) i april 2010, det vill säga cirka 1 000 kr per tablett. Uppgift från Apoteket AB. Samsca ingår inte i läkemedelsförmånerna.

En förpackning med 100 stycken natriumklorid-kapslar på 500 mg kostar 232:50 vid samma tidpunkt.

Eva Wikström Jonsson, med dr, bitr öl, Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
SLK:s expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar samt
SLK:s expertråd för medicinska njursjukdomar

Källa

  1. Samsca. EPAR [www] EMEA. Hämtat från www.emea.europa.eu
  2. Drugs@FDA. Samsca, review [www] FDA. Hämtat från www.fda.gov/drugs/default.htm
  3. Redaktion: Hulting J, Gretzer Qvick I, Ludwigs U, Sjöberg S. Akut internmedicin – Behandlingsprogram 2010 [www] Stockholms läns landsting. Hämtat från www.janusinfo.se
  4. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA. 2007 Mar 28;297(12):1319-31. PubMed
  5. Josiassen RC, Goldman M, Jessani M, Shaughnessy RA, Albazzaz A, Lee J, Ouyang J, Orlandi C, Czerwiec F. Double-blind, placebo-controlled, multicenter trial of a vasopressin V2-receptor antagonist in patients with schizophrenia and hyponatremia. Biol Psychiatry. 2008 Dec 15;64(12):1097-100. PubMed

Senast ändrad 2019-05-27

Företag
Otsuka Pharma Scandinavien

Godkänt för försäljning
2009-08-03

Publicerat
2010-07-28

Observera!
Vid förskrivning av läkemedlet, se även produktresumén (SPC) på Fass.se.