Användning av ACE-hämmare i tidig graviditet och missbildningar

I veckans nummer av New England Journal of Medicine finns en artikel [1] om ett samband mellan moderns användning av ACE-hämmare och en ökad risk för uppkomst av missbildningar, speciellt hjärtfel.

Studien baseras på Medicaiddata i Tennessee och identifierar läkemedelsanvändning bland mödrar till 29 507 barn, varav 856 barn bedömdes ha allvarliga missbildningar (2,9 %) och 305 barn bedömdes ha medfött hjärtfel (1 %). Totalt hade 209 barn exponerats för ACE-medicinering – dessa jämfördes med 200 barn, som exponerats för annan antihypertensiv medicinering samt de återstående 29 096 barnen.

Man fann en riskökning för en missbildning av 2,7 gånger bland barn som exponerats för ACE-hämmare, 3,7 gånger för ett hjärtfel, och 1,8 gånger för CNS-missbildning. Dessa skattningar baserades på 18, 9 respektive 3 fall. Av de nio barnen med hjärtfel hade sju förmaks- eller ventrikelseptumdefekt, i tre fall kombinerat med pulmonalisstenos, samt två hade ductus arteriosus persistens hos fullgånget barn. Bland de 200 barnen, som exponerats för annan blodtryckssänkande medicin sågs ingen riskökning för missbildning.

Artikeln konkluderar att ACE-behandling men inte annan antihypertensiv behandling ökar risken för speciellt medfödda hjärtfel.

Ökad risk bekräftas av svenska data

I ett 2003 publicerat arbete från Sverige [2] fann man en dubbling av risken för hjärtfel hos 1 996 barn till mödrar, som i tidig graviditet använt hypertonimedicin – bland vilka endast mycket få använt ACE-hämmare. En förnyad analys av material till och med 2004, som baseras på 2 690 exponerade barn, ger en oddskvot för hjärtfel av 1,84 (95 % CI 1,43-2,36).

Bland dessa fanns 168 barn, som exponerats för ACE-hämmare – 13 barn hade någon missbildning och sju av dem hade hjärtfel. Oddskvoten för hjärtfel var 3,5 (95 % CI 1,7-7,3), alltså mycket nära den amerikanska skattningen. I motsats till i det amerikanska arbetet finns emellertid bland barn födda efter exponering för någon annan hypertonimedicin än en ACE-hämmare (n=2 528) också en ökad risk för hjärtfel om än inte lika stark: oddskvoten är 1,7 (95 % CI 1,3-2,3). De två skattningarna är inte säkert skilda åt (p=0,07).

Fyndet av en ökad risk för missbildning och särskilt hjärtfel bekräftas alltså av de svenska data men man ser samma effekt (om än något lägre) vid exponering för annan hypertonimedicinering.

Det amerikanska fyndet av en ökad risk för CNS-missbildning kan inte bekräftas (inget sådant fall fanns) och baseras på endast tre fall. Dessa listas i det amerikanska arbetets Table 3 och så vitt man kan bedöma av denna rör det sig om två CNS-missbildningar av olika slag (spina bifida och mikrocefali) samt en relativt trivial ögonmissbildning (colobom). Sju barn uppges vara multipelt missbildade: fem av dem hade 2-3 hjärtdiagnoser – sådana barn anses normalt inte vara multipelmissbildade. Ett hade en kombination av tarmatresi och koanalatresi, det sjunde fallet hade mikrocefali och ögonmissbildning.

Svårtytt samband

Sambandet mellan användning av hypertonimedicinering och en ökad risk för hjärtfel är alltså inte ny men svårtydd: är det en speciell läkemedelseffekt (trots att man ser det efter olika hypertonimedel), är det en effekt av underliggande sjukdom, eller är det en gruppspecifik effekt genom en påverkan på fostercirkulationen?

Att man ser en starkare effekt av ACE-hämmare än av andra blodtryckssänkande mediciner (om nu detta inte är en slump, vilket det kan vara) kan förklaringen vara en allvarligare grundsjukdom vid ACE-hämmaranvändning. Betablockerare används ju också vid andra tillstånd är hypertoni, vilket kan leda till en utspädning av en effekt av underliggande grundsjukdom.

ACE-hämmare är kontraindicerade under senare delen av graviditeten. Användning under tidig graviditet bör undvikas om moderns sjukdom inte gör denna grupp av preparat mest lämpad. Om exponering skett finns för denna orsak inget skäl att ta upp en diskussion över ett avbrytande av graviditeten.

Bengt Källén
Professor, Tornbladinstituet, Lunds Universitet

1. Cooper WO, Hernandes-Diaz S, Arbogast PG, Dudley JA, Dyer S, Gideon PS, Hall K, Wayne AR. Major congenital malforomations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med. 2006 Jun 8;354(23):2443-51
2. Källén BAJ, Otterblad Olausson P: Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol 2003; 17: 255-261