Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Alprazolam

Klassificering: 2

Preparat: Alprazolam 2care4, Alprazolam Alternova, Alprazolam Krka, Alprazolam Krka d.d., Alprazolam Mylan, Alprazolam Orion, Alprazolam Sandoz, Alprazolam STADA®, Xanor®, Xanor® Depot

ATC kod: N05BA12

Substanser: alprazolam

Bedömning

Behandling med bensodiazepiner inklusive alprazolam under graviditet bör, om möjligt, undvikas. För alprazolam har en studie visat en ökad risk för hjärtfel efter användning i tidig graviditet, vilket tills vidare bör mana till extra försiktighet. Den individuella riskökningen är dock knappast så stor, att det finns anledning till oro om användning i tidig graviditet ändå skett. Användning av bensodiazepiner i sen graviditet kan bland annat ge övergående utsättningssymptom hos barnet. Doseringen ska därför hållas så låg som möjligt om behandling sker under senare delen av graviditeten.

Bakgrund

Gemensamt för bensodiazepiner

Riskerna med användning av bensodiazepiner under graviditeten har varit föremål för mycket forskning. En ökad risk för fosterskador visades i tidiga studier men har inte bekräftats i undersökningar med enbart bensodiazepiner. Det är främst retrospektiva fall-kontrollstudier där uppgifter om exponering inhämtats efter det att barnet fötts, som har visat en ökad förekomst av fosterskador, särskilt läppgomspalt. Resultaten har inte kunnat verifieras i senare kohortstudier.

De motsägelsefulla resultaten kan bero på olika studiedesign, men också på att sociala problem och dolt missbruk kan ha påverkat resultaten.

Vid mycket hög dosering av bensodiazepiner, som vid missbruk, har en mera utbredd fosterskada beskrivits med avvikande utseende och påverkad psykomotorisk utveckling. Detta har dock inte heller kunnat bekräftas av större studier.

Det är väl dokumenterat att användning under graviditetens senare del kan ge övergående symtom som hypotoni, hypotermi, andningsbesvär och utsättningssymptom hos barnen. Likaså kan det finnas risk för något lägre födelsevikt och för tidig födsel.
När det gäller eventuella risker för barnets utveckling på lång sikt, saknas det både fallbeskrivningar och systematiska studier.

I det svenska Medicinska födelseregistret finns 3 047 barn vars mödrar rapporterat användning av bensodiazepiner i tidig graviditet. Av dessa hade 81 barn en missbildningsdiagnos (2,7%) mot 63 förväntade (2,1%) vilket är en något förhöjd frekvens. Åtta av barnen hade Downs syndrom mot tre förväntade), vilket kan vara en följd av att dessa preparat oftare används vid högre ålder hos modern. Nio av barnen hade hypospadi (7-8 förväntade) och 39 hjärtfel (21 förväntade). Två barn hade gom- eller läppgomspalt (4-5 förväntade).

Vidare var 9,4 procent av barnen för tidigt födda (mot 6,2% förväntat), och 3,5 procent var lätta för tiden (2,7% förväntat). Hela 75 barn (2,5%) hade låg Apgarpoäng efter 5 minuter, vilket är klart fler än förväntat (44 barn;1,4%). 

 

Specifikt om alprazolam

För just alprazolam finns det en svensk studie som rapporterat en ökad risk för missbildningar, speciellt hjärtfel, hos barn till kvinnor som använt läkemedlet i tidig graviditet.  Fyndet har inte bekräftats i oberoende undersökningar, så det kan ännu vara ett slumpfynd. Rapporten bör dock mana till extra försiktighet.

I det svenska Medicinska Födelseregistret finns 485 barn vars mödrar uppgivit användning av alprazolam i tidig graviditet. Av dessa hade 17 barn någon missbildningsdiagnos (3,5%), mot 10 förväntade. Missbildningsfrekvensen tycks således vara något förhöjd.

Av de 17 barnen hade 12 något hjärtfel (3-4 förväntade) – ett barn hade en pulmonalisstenos, åtta barn hade en ventrikelseptumdefekt (2 förväntade) (ett tillsammans med en förmaksseptumdefekt), två ytterligare barn hade förmaksseptumdefekter (ett tillsammans med en missbildning av trikuspidalisklaffen), ett barn hade en annan hjärtmissbildning. Ett barn hade duodenalatresi, ett hade hypospadi, ett hade hydronefros, ett barn en ospecificerad missbildningsdiagnos och ett barn hade pes equinovarus. Inget barn hade läppgomspalt. Fynden från det Medicinska födelseregistret är således samstämmiga med den rapporterade svenska studien. Detta är dock förväntat eftersom barnen i den svenska studien och de barn som är identifierade i födelseregistret, i stor utsträckning är samma barn.

Frekvensen barn som var födda för tidigt (48 barn, 10,0%), och barn med låg Apgar vid 5 minuter (14 barn, 2,9%) var klart högre än förväntat (6,2% respektive 1,4%).

(Siffrorna ur födelseregistret för hela gruppen bensodiazepiner är från 2017-04-01. De individuella siffrorna för alprazolam var aktuella 2013-12-31). 

Uppdaterat: 2018-02-08

Uppgifterna ur födelseregistret är hämtade: 2017-04-01

Referenser

  1. Källén B, Borg N, Reis M. The use of central nervous system active drugs during pregnancy. Pharmaceuticals (Basel). 2013;6:1221-86. PubMed
  2. Ban L, West J, Gibson JE, Fiaschi L, Sokal R, Doyle P et al. First trimester exposure to anxiolytic and hypnotic drugs and the risks of major congenital anomalies: a United Kingdom population-based cohort study. PLoS One. 2014;9:e100996. PubMed
  3. Bellantuono C, Tofani S, Di Sciascio G, Santone G. Benzodiazepine exposure in pregnancy and risk of major malformations: a critical overview. Gen Hosp Psychiatry. 2013;35:3-8. PubMed
  4. Friedlander Y, Manor O, Paltiel O, Meiner V, Sharon N, Calderon R et al. Birth weight of offspring, maternal pre-pregnancy characteristics, and mortality of mothers: the Jerusalem perinatal study cohort. Ann Epidemiol. 2009;19:112-7. PubMed
  5. Wikner BN, Stiller CO, Källén B, Asker C. Use of benzodiazepines and benzodiazepine receptor agonists during pregnancy: maternal characteristics. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:988-94. PubMed
  6. Wikner BN, Stiller CO, Bergman U, Asker C, Källén B. Use of benzodiazepines and benzodiazepine receptor agonists during pregnancy: neonatal outcome and congenital malformations. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16:1203-10. PubMed
  7. Bonnot O, Vollset SE, Godet PF, d'Amato T, Dalery J, Robert E. In utero exposure to benzodiazepine. Is there a risk for anal atresia with lorazepam? Encephale 2003;29:553-9. PubMed
  8. Eros E, Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. A population-based case-control teratologic study of nitrazepam, medazepam, tofisopam, alprazolum and clonazepam treatment during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;101:147-54. PubMed
  9. Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM et al. Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies. BMJ 1998;317:839-43. PubMed
  10. Ornoy A, Arnon J, Shechtman S et al. Is benzodiazepine use during pregnancy really teratogenic? Reprod Toxicol 1998;12:511-5. PubMed
  11. Laegreid L, Hagberg G, Lundberg A. The effect of benzodiazepines on the fetus and the newborn. Neuropediatrics 1992;23:18-23. PubMed
  12. Laegreid L, Olegård R, Wahlström J et al. Abnormalities in children exposed to benzodiazepines in utero. Lancet 1987;1:108-9. PubMed

Författare: Karin Källén, Katarina Wide

- för Region Stockholm.