Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Flukonazol

Klassificering: 2

Preparat: Diflucan, Diflucan®, Fluconazol Actavis, Fluconazol Aurobindo, Fluconazol Bluefish, Fluconazol Copyfarm, Fluconazol Fresenius Kabi, Fluconazol Hexal, Fluconazol HEXAL, Fluconazol Krka, Fluconazol Pharmathen, Fluconazol Sandoz, Fluconazol Takeda, Fluconazol Villerton, Fluconazole Accord, Fluconazole B. Braun, Fluconazole Baxter, Flukonazol 2care4, Flukonazol Ebb, Flukonazol IVAX, Flukonazol Medartuum, Flukonazol Mylan, Flukonazol NM Pharma, Solona

ATC kod: J02AC01

Substanser: flukonazol

Bedömning

Vid hög dosering av flukonazol (främst vid behandling av cryptococcmeningit), kan en specifik fosterskadande effekt finnas och man bör om möjligt undvika sådan behandling i tidig graviditet. Om exponering skett för hög dos, finns skäl att göra detaljerade fosterdiagnostiska undersökningar. Även i låg dosering (150 mg engångsdos) bör flukonazol användas med återhållsamhet under graviditeten, eftersom en liten risk (<1/1000) för allvarliga hjärtmissbildningar inte kan uteslutas. Säkerheten för upprepade doser av 150 mg har inte kunnat fastställas.

Bakgrund

Studier av användning av flukonazol i tidig graviditet vid låg dosering (150 mg/dygn) har visat skiftande resultat. De flesta har inte visat någon negativ fosterpåverkan [1-5] men det finns även finns indikationer på att flukonazobehandling i låg dos innebär en liten riskökning för hjärtmissbildningarna Fallots tetrad och transposition av de stora kärlen [6,7]. Den ena av studierna har dock väsentliga metodologiska brister [7]. Ett par studier tyder även på ett samband med flukonazol i bland annat dosen 150 mg/dygn och spontan abort [8, 9]. Det är dock tänkbart att fynden beror på störfaktorer som forskarna inte har kunnat justera för i analysen, t.ex. svårare infektioner med candida bland exponerade kvinnor [8].  

Vid behandling med flukonazol i hög dosering (400-800 mg/dygn), finns ett litet antal fallbeskrivningar av barn som uppvisat likheter i missbildningsmönster efter meningitbehandling under graviditeten [10-13].

Vidare har en påverkan på östrogensyntesen generellt och i placenta påvisats vid låga koncentrationer flukonazol in vitro [14]. Detta skulle teoretiskt kunna påverka graviditeten negativt, t.ex. öka risken för spontanabort vilket den ovan nämnda studier indikerade [8, 9]. En annan epidemiologisk studie har också tidigare rapporterat om en ökad risk för missfall efter användning av mikonazol och klotrimazol (båda imidazolderivat), men resultaten var inte entydiga, och författarna valde själva att tona ner betydelsen av sina resultat [15]. Sammantaget är den kliniska relevansen av en eventuell påverkan på östrogensyntesen inte klarlagd.

I det svenska Medicinska födelseregistret finns 761 barn vars mödrar rapporterat användning av flukonazol i tidig graviditet. Av dessa hade 12 barn någon missbildningsdiagnos mot 15-16 förväntade. Frekvensen barn med missbildningar var således helt normal. Ingen typ av missbildningar tycktes vara överrepresenterad och inget barn hade några multipla skador.

Bland barnen med missbildningsdiagnoser hade fem barn någon hjärtmissbildning mot fem förväntade (ett hade transposition av de stora kärlen, fyra hade ventrikelseptumdefekt). Två barn hade polycystiska njurar, ett barn hade pes calcaneovalgus, ett barn hade en ospecifik missbilning av extremiteterna, ett barn hade en ogiltig missbildningskod, ett barn hade gastroschisis (se bukväggsdefekt), och ett barn hade hypospadi.

Endast 33 barn (47 förväntade) var för tidigt födda medan andelen överburna var nära den förväntade (56 barn mot 53 förväntade). Ett barn dog perinatalt (dödfödd eller död första levnadsveckan) mot fyra förväntade.

Uppdaterat: 2019-03-30

Uppgifterna ur födelseregistret är hämtade: 2012-08-25

Referenser

  1. Nørgaard M, Pedersen L, Gislum M, Erichsen R, Søgaard KK, Schønheyder HC, Sørensen HT. Maternal use of fluconazole and risk of congenital malformations: a Danish population-based cohort study. J Antimicrob Chemother 2008;62:172-6. PubMed
  2. Mastroiacovo P, Mazzone T, Botto LD et al. Prospective assessment of pregnancy outcomes after first-trimester exposure to fluconazole. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1645-50. PubMed
  3. Inman W, Pearce G, Wilton L. Safety of fluconazole in the treatment of vaginal candidiasis A prescription-event monitoring study, with special reference to the outcome of pregnancy. Eur J Clin Pharmacol. 1994;46:115-8. PubMed
  4. Jick SS. Pregnancy outcomes after maternal exposure to fluconazole. Pharmacotherapy. 1999;19:221-2. PubMed
  5. Sorensen HT, Nielsen GL, Olesen C, Larsen H, Steffensen FH, Schønheyder HC et al. Risk of malformations and other outcomes in children exposed to fluconazole in utero. Br J Clin Pharmacol. 1999;48:234-8. PubMed
  6. Mølgaard-Nielsen D, Pasternak B, Hviid A. Oral fluconazole during pregnancy and risk of birth defects. N Engl J Med. 2013;369:2061-2. PubMed
  7. Howley MM, Carter TC, Browne ML, Romitti PA, Cunniff CM, Druschel CM et al. Fluconazole use and birth defects in the National Birth Defects Prevention Study. Am J Obstet Gynecol. 2016;214:657e1-9. PubMed
  8. Mølgaard-Nielsen D, Svanström H, Melbye M, Hviid A, Pasternak B. Association Between Use of Oral Fluconazole During Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion and Stillbirth. JAMA. 2016;315:58-67. PubMed
  9. Bérard A, Sheehy O, Zhao JP, Gorgui J, Bernatsky S, de Moura CS et al. Associations between low- and high-dose oral fluconazole and pregnancy outcomes: 3 nested case-control studies. CMAJ. 2019;191(7):E179-E187. PubMed
  10. Lopez-Rangel E, VanAllen MI. Prenatal exposure to fluconazole: An identifiable dysmorphic phenotype. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005;73:919-23. PubMed
  11. Aleck KA, Bartley DL. Multiple malformation syndrome following fluconazole use in pregnancy: report of an additional patient. Am J Med Genet 1997;72:253-6. PubMed
  12. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Fluconazole-induced congenital anomalies in three infants. Clin Infect Dis. 1996;22:336-40. PubMed
  13. Lee BE, Feinberg M, Abraham JJ, Murthy AR. Congenital malformations in an infant born to a woman treated with fluconazole. Pediatr Infect Dis J. 1992;11:1062-4. PubMed
  14. Kragie L, Turner SD, Patten CJ, Crespi CL, Stresser DM. Assessing pregnancy risks of azole antifungals using a high throughput aromatase inhibition assay. Endocr Res. 2002;28:129-40. PubMed
  15. Rosa FW, Baum C, Shaw M. Pregnancy outcomes after first-trimester vaginitis drug therapy. Obstet Gynecol. 1987;69:751-5. PubMed

Författare: Karin Källén, Birger Winbladh

- för Region Stockholm.