Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Indometacin

Klassificering: 2

Preparat: Confortid, Confortid Actavis, Confortid®, Indocid, Indocid PDA, Indocin, Indocollyre, Indo-CT, Indometacin Actavis, Indometacin BP, Indometacine zetpil CF, Indomethacin, Indomet-Ratiopharm, Indonilo, Indo-paed, Indoxen, Liometacen

ATC kod: C01EB03, M01AB01, S01BC01

Substanser: indometacin, indometacinmeglumin, indometacinnatriumtrihydrat

Bedömning

Indometacin skall inte användas för regelbunden kontinuerlig behandling under sen graviditet bland annat på grund av risk för för tidig slutning av ductus arteriosus, minskad mängd fostervatten och nedsatt njurfunktion hos fostret och den nyfödda. Användning under tidig graviditet tycks inte öka den generella risken för fosterskador men ett iakttaget samband mellan hjärtfel och NSAID-preparat som grupp manar till försiktighet. Den eventuella riskökningen för hjärtfel i det enskilda fallet är dock knappast så stor att det finns anledning till oro om kvinnan ändå har använt indometacin under tidig graviditet.

Bakgrund

Gemensamt för NSAID

Läkemedel som tillhör NSAID-gruppen hämmar prostaglandinsyntesen vilket ökar risken för komplikationer hos foster som exponeras under graviditetens sista tre månader. Behandling kan då orsaka konstriktion [1-3] eller slutning [4] av ductus arteriosus intrauterint, vilket kan leda till pulmonell hypertension [2,4,5] och andningsproblem hos det nyfödda barnet [1-4]. Exponering kan även hämma njurfunktionen hos fostret [2-4,6,7] med minskad mängd fostervatten [6] och neonatal anuri som följd [3]. Vidare kan NSAID motverka livmoderns sammandragningar, vilket kan resultera i långsammare förlossning [4]. Hämningen av prostaglandiner försämrar också trombocyternas funktion och ökar risken för blödning [3, 4].

De ovan beskrivna effekterna av NSAID mot slutet av graviditeten är väl kända medan eventuella teratogena effekter i tidig graviditet är mindre väl undersökta. De flesta studier har inte visat någon generell ökad risk för missbildning [8-11]. Några studier tyder på att risken för missfall ökar efter exponering för NSAID i tidig graviditet [9,12-14] medan andra forskare inte har lyckats belägga sambandet [8,15].

Data från födelseregistret

I det svenska Medicinska födelseregistret finns 25 375 barn vars mödrar uppgivit användning av något NSAID i tidig graviditet. Frekvensen av missbildningar bland barnen var normal (544 barn hade missbildningsdiagnos, 2,1%, mot 525 förväntade). Det fanns en grupp av missbildningar som var signifikant överrepresenterad: läppgom- eller gomspalt (54 barn mot 35 förväntade). Antalet barn med hjärtfel var nära det förväntade (181 mot 177 förväntade.

Vid en närmare analys av ett material från födelseregistret, som även omfattade slutenvårdsdata och Socialstyrelsens speciella register för fosterskador, föreföll frekvensen medfödda hjärtfel vara nära nog fördubblad [11]. Ökningen tycktes gälla hela gruppen. I en studie av användning av läkemedel bland mödrar till barn med hjärtfel sågs också en riskökning för hela gruppen NSAID [16]. Denna var dock endast signifikant för naproxen när enskilda substanser analyserades.

En ökad risk för hjärtfel har visats efter användning av ibuprofen [17] men detta samband ses inte i det svenska materialet [11,16]. En förklaring kan vara att ibuprofen ofta använts för tillfälligt bruk som allmänt analgetikum. I ett kanadensiskt arbete sågs en generell riskökning för hjärtfel bland barn till kvinnor som använt NSAID under första trimestern [10] medan andra studier inte har kunnat bekräfta detta [18].

Om ett samband mellan NSAID och hjärtfel är riktigt är den individuella risken för att barnet skall skadas  liten – en till två procent. Sambandet är dock ännu oklart och tycks inte gälla tillfälliga exponeringar utan avser – om det är sant – längre tids exponering i tidig graviditet.

Specifikt om indometacin och ättiksyraderivat

Bland de 23 456 exponerade barnen hade 4 257 exponerats för NSAID av typ ättiksyraderivat. Av dem hade 82 barn någon missbildningsdiagnos (1,9%), mot 88 förväntade (2,1%). Det var 29 barn mot 30 förväntade som hade någon hjärtmissbildning. Endast 77 barn var exponerade för indometacin (inget av dessa barn hade någon missbildningsdiagnos).

(Siffrorna ur födelseregistret för hela gruppen NSAID är från 2017-04-01. De individuella siffrorna för indometacin och ättiksyraderivat var aktuella 2012-08-25).

Uppdaterat: 2018-10-10

Uppgifterna ur födelseregistret är hämtade: 2017-04-01

Referenser

  1. Koren G, Florescu A, Costei AM, Boskovic R, Moretti ME. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis. Ann Pharmacother. 2006;40:824-9. PubMed
  2. Norton ME. Teratogen update: fetal effects of indomethacin administration during pregnancy. Teratology. 1997;56:282-92. PubMed
  3. Souter D, Harding J, McCowan L, O´Donnell C, McLeay E, Baxendale H. Antenatal indomethacin - adverse fetal effects confirmed. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1998;38:11-6. PubMed
  4. Hernández-Díaz S, García-Rodríguez LA. Epidemiologic assessment of the safety of conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 2001;110 Suppl 3A:20S-7S. PubMed
  5. Alano MA, Ngougmna E, Ostrea EM Jr, Konduri GG. Analysis of nonsteroidal antiinflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 2001;107:519-23. PubMed
  6. Hendricks SK, Smith JR, Moore DE, Brown ZA. Oligohydramnios associated with prostaglandin synthetase inhibitors in preterm labour. Br J Obstet Gynaecol. 1990;97:312-6. PubMed
  7. Østensen M, Khamashta M, Lockshin M, Parke A, Brucato A, Carp H et al. Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther. 2006;8:209. PubMed
  8. Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Bilenko N, Ratzon R, Levy A. Fetal exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and spontaneous abortions. CMAJ. 2014;186:E177-82. PubMed
  9. Nielsen GL, Sorensen HT, Larsen H, Pedersen L. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study. BMJ 2001;322:266-70. PubMed
  10. Ofori B, Oraichi D, Blais L, Rey E, Berard A. Risk of congenital anomalies in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: A nested case-control study. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2006;77:268-79. PubMed
  11. Ericson A, Kallen BA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in early pregnancy. Reprod Toxicol 2001;15:371-5. PubMed
  12. Li DK, Liu L, Odouli R. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. Brit Med J 2003;327:368-72. PubMed
  13. Nakhai-Pour HR, Broy P, Sheehy O, Bérard A. Use of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. CMAJ. 2011;183:1713-20. PubMed
  14. Nielsen GL, Skriver MV, Pedersen L Sorensen HT. Danish group reanalyses miscarriage in NSAID users. Brit Med J 2004;328:109. PubMed
  15. Edwards DR, Aldridge T, Baird DD, Funk MJ, Savitz DA, Hartmann KE. Periconceptional over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drug exposure and risk for spontaneous abortion. Obstet Gynecol. 2012;120:113-22. PubMed
  16. Källén BA, Otterblad Olausson P. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol 2003;17:255-61. PubMed
  17. Ferencz C, C.-V.A., Loffredo CA, Wilson PD, Genetics and environmental risk factors of major cardiovascular malformations: the Baltimore-Washington Infant Study: 1981–1989. Perspect Ped Cardiol 5. Vol. 5. 1997, New York: Futura Publishing Comp., Inc.
  18. Cleves MA, Savell VH, Raj S, Correa A, Werler MM, Hobbs CA. Maternal use of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and muscular ventricular septal defects. Birth Def Res Part A 2004;70:107-13. PubMed

Författare: Karin Källén, Birger Winbladh

- för Region Stockholm.