Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Merkaptopurin

Klassificering: 2

Preparat: Mercaptopurin-Medice, Purimmun, Purinethol, Puri-nethol, Puri-nethol®, Xaluprine

ATC kod: L01BB02

Substanser: merkaptopurin, merkaptopurin (monohydrat)

Bedömning

Det kan finnas skäl att vara försiktig med användning av merkaptopurin under graviditet men risken för fosterskada förefaller liten. Den eventuella riskökningen i det enskilda fallet är inte så stor att det finns anledning till oro om kvinnan har använt läkemedlet under tidig graviditet.

Bakgrund

Allmänt om cytostatika

Cytostatika bromsar celldelning och/eller celltillväxt och särskilt snabbt växande cellpopulationer som maligna tumörer, immunologiska systemet, epitel och liknande är känsligast. Därav följer att cytostatika potentiellt även kan störa fostrets utveckling och tillväxt [1,2].

Cytostatikagruppen innehåller idag många typer av ämnen med skilda verkningsmekanismer som kan påverka fostret på olika sätt. Utvecklingen har gått från antimetaboliter och blockad av cofaktorer som vitaminer till dagens alltmer specifika blockad av för tumören nödvändiga mekanismer för reproduktion [1,3]. De senare är inte sällan IgG-antikroppar mot enzymer i reproduktionskedjan och kan transporteras över placentan framför allt under senare hälften av graviditeten. Vid behandling av maligna tumörer används ofta kombinationer av cytostatika med olika verkningsmekanism vilket försvårar riskbedömningen.

De begränsade uppföljningar som finns av cytostatikabehandling under graviditet visar att det har gått bra för majoriteten av barnen [1,2]. De flesta har exponerats under andra och tredje trimestern. Man har dock sett en ökad förekomst av tillväxthämning, låg födelsevikt och dödföddhet. För en del cytostatika finns en ökad risk för fosterskador dokumenterad vid behandling i tidig graviditet [1,2]. 

Behandling av maligna tumörer i samband med graviditet bjuder på komplicerade överväganden och bör ske i samarbete mellan obstetriker, onkologer och neonatologer med speciell kunskap och erfarenhet av dessa frågeställningar. Om det är möjligt, bör behandling undvikas under graviditeten. Om kvinnan befinner sig i tidig graviditet kan denna avbrytas och i senare graviditet kan kvinnan förlösas, om omedelbar behandling är viktig för förbättrad prognos.

Vissa cytostatika används också vid autoimmuna sjukdomar och efter organtransplantation. Ibland används då lägre doser än vid cancerbehandling, vilket också sannolikt innebär betydligt lägre risker för fostret. Tillräckligt med data saknas dock för att fastställa säkerheten vid lågdosbehandling [4,5]. Även i dessa fall bör graviditeten handläggas i samarbete med specialist med särskild kunskap och erfarenhet inom området.

En del cytostatika har även mutagena effekter, vilket teoretiskt skulle kunna påverka embryot om mannen använt läkemedlet vid spermacellsbildningen (från ca 3 månader före fram till befruktningen) eller kvinnan behandlats före graviditeten [6]. Av hittills gjorda begränsade uppföljningar verkar dock inte risken för missbildningar eller kromosomförändringar vara ökad efter sådan exponering [6-8]. Ställningstagande till eventuell genetisk undersökning av fostret bör göras i samråd med kliniskt-genetiskt laboratorium.

Generellt rekommenderas både kvinnor och män att använda preventivmedel under och efter behandlingen, enligt rekommendationerna i Fass. En diskussion har också förts om cytostatika kan påverka fostret om det överförs via semen under ett samlag. Risken för detta är sannolikt ytterst liten [9, 10].

Data ur Medicinska födelseregistret
I det svenska Medicinska födelseregistret finns 250 barn som exponerats för något cytostatikum i tidig graviditet. Av barnen hade 7 någon missbildningsdiagnos (mot 5 förväntade). Två av barnen hade ventrikelseptumdefekter, ett barn hade ett annat hjärtfel, två hade tarmatresier, och ett barn hade hypospadi. Med dessa små antal går det inte att uttala sig om det finns någon ökad risk för missbildning efter cytostatikaanvändning, men man torde kunna utesluta att det finns en kraftig riskökning med de doser som använts.

Dock var hela 47 av barnen för tidigt födda mot 15-16 förväntade. Det går inte att säga om detta samband beror på exponeringen, på den underliggande sjukdomen, eller på att man på maternell indikation valt att avsluta graviditeten före fullgången tid. Hela 13 barn (mot 6-7 förväntade) var små för tiden, och 10 barn (mot 3-4 förväntade) hade låg Apgarpoäng vid 5 minuter. Även dessa fynd kan tänkas bero på såväl exponering som grundsjukdom. 

Specifikt om merkaptopurin

Merkaptopurin är en purinanalog som används vid behandling av maligniteter och vissa autoimmuna sjukdomar. Erfarenheterna är begränsade vad gäller användning under graviditet. Merkaptopurin utgör dock den aktiva metaboliten till azatioprin [11], ett läkemedel för vilket det finns relativt god erfarenhet av behandling under graviditet [11-14].

I det svenska Medicinska födelseregistret finns 38 fall med uppgiven exponering för merkaptopurin. Ett av barnen (ett förväntat) hade en missbildningsdiagnos – en ventrikelseptumdefekt. Missbildningsfrekvensen var således helt normal, men hela 9 barn (24%) var födda för tidigt (6,2% förväntat).

Vidare finns det 904 barn vars mödrar rapporterat användning av azatioprin under graviditeten. Av barnen hade 23 någon missbildningsdiagnos (2,5%) mot 15 förväntade (2,1%). Missbildningsfrekvensen var således ungefär den förväntade och inte heller kunde någon betydande överrepresentation ses av någon speciell missbildningstyp ses. Tio barn hade hjärtfel (mot 6-7 förväntade). Ett barn barn hade gomspalt, två läppspalt, ett mikroti, ett hydronefros, tre barn hade hypospadi, ett polydaktyli, ett hade en fotfelställning och två barn hade Downs syndrom.

Frekvensen för tidigt födda barn (17% mot 6,2% förväntat), barn med låg födelsevikt (10% mot 4,4% förväntat) och barn lätta för tiden (4,3% mot 2,7% förväntat) är hög, rimligen en följd av underliggande sjukdom.

Merkaptopurin har eventuellt mutagena effekter. Detta skulle i så fall vara en risk för fostret om behandling av kvinnan sker före eller runt konceptionen eller om mannen behandlats vid spermatogenesen (upp till cirka 3 månader före konceptionen). Det är dock oklart vilken betydelse fynden har för människa men sannolikt är riskökningen liten. Vidare fosterdiagnostik kan dock övervägas om sådan exponering skett. 

(Siffrorna ur födelseregistret för hela gruppen cytostatika är från 2018-04-01. De individuella siffrorna för merkaptopurin och azatioprin var aktuella 2012-08-25). 

Uppdaterat: 2019-03-16

Uppgifterna ur födelseregistret är hämtade: 2012-08-25

Referenser

  1. Ngu SF, Ngan HY. Chemotherapy in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016;33(0):86-101. PubMed
  2. Boere I, Lok C, Vandenbroucke T, Amant F. Cancer in pregnancy: safety and efficacy of systemic therapies. Curr Opin Oncol. 2017;29(5):328-334. PubMed
  3. Lambertini M, Peccatori FA, Azim HA. Targeted agents for cancer treatment during pregnancy. Cancer Treat Rev. 2015;41(4):301-9. PubMed
  4. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N, Network of French Pharmacovigilance Centers et al. Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol. 2014;66(5):1101-10. PubMed
  5. United Kingdom Teratology Information Services (UKTIS). Methotrexate in pregnancy. 2016. Tillgänglig från: www.toxbase.com. Hämtad: 2018-06-15
  6. Arnon J, Meirow D, Lewis-Roness H, Ornoy A. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos. Hum Reprod Update. 2001;7(4):394-403. PubMed
  7. Haggar FA, Pereira G, Preen D, Holman CD, Einarsdottir K. Adverse obstetric and perinatal outcomes following treatment of adolescent and young adult cancer: a population-based cohort study. PLoS One. 2014;9(12):e113292. PubMed
  8. Dohle GR. Male infertility in cancer patients: Review of the literature. Int J Urol. 2010;17(4):327-31. PubMed
  9. Scialli AR, Bailey G, Beyer BK, Bøgh IB, Breslin WJ, Chen CL et al. Potential seminal transport of pharmaceuticals to the conceptus. Reprod Toxicol. 2015;58(0):213-21. PubMed
  10. Klemmt L, Scialli AR. The transport of chemicals in semen. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2005;74(2):119-31. PubMed
  11. Polifka JE, Friedman JM. Teratogen update: Azathioprine and 6-mercaptopurine. Teratology 2002;65:240-61. PubMed
  12. Cleary BJ, Källén B. Early pregnancy azathioprine use and pregnancy outcomes. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85:647-54. PubMed
  13. Chambers C, Koren G, Tutuncu ZN, Johnson D, Jones KL. Are new agents used to treat rheumatoid arthritis safe to take during pregnancy? Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) study. Can Fam Physician 2007;53:409-12. PubMed
  14. Schardein JL. Chemically Induced Birth Defects. Marcel Dekker Inc., New York and Basel. 1985.

Författare: Karin Källén, Birger Winbladh

- för Region Stockholm.