Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Pertuzumab

Klassificering: 3

Preparat: Perjeta

ATC kod: L01XC13

Substanser: pertuzumab

Bedömning

Pertuzumab bör tills vidare undvikas under graviditet, om detta är möjligt ur kvinnans synvinkel. Erfarenhet av substansen under graviditet saknas till stor del och djurförsök har visat negativa effekter på fosterutvecklingen. Vid exponering i andra eller tredje trimestern finns däremot risk för allvarlig påverkan på fostrets njurar och pertuzumab ska därför då endast ges efter noggrant övervägande. Om exponering skett under graviditeten bör remittering till specialist med erfarenhet av denna behandling ske för en diskussion om graviditetens fortsatta handläggning.

Bakgrund

Allmänt om cytostatika

Cytostatika bromsar celldelning och/eller celltillväxt och särskilt snabbt växande cellpopulationer som maligna tumörer, immunologiska systemet, epitel och liknande är känsligast. Därav följer att cytostatika potentiellt även kan störa fostrets utveckling och tillväxt [1,2].

Cytostatikagruppen innehåller idag många typer av ämnen med skilda verkningsmekanismer som kan påverka fostret på olika sätt. Utvecklingen har gått från antimetaboliter och blockad av cofaktorer som vitaminer till dagens alltmer specifika blockad av för tumören nödvändiga mekanismer för reproduktion [1,3]. De senare är inte sällan IgG-antikroppar mot enzymer i reproduktionskedjan och kan transporteras över placentan framför allt under senare hälften av graviditeten. Vid behandling av maligna tumörer används ofta kombinationer av cytostatika med olika verkningsmekanism vilket försvårar riskbedömningen.

De begränsade uppföljningar som finns av cytostatikabehandling under graviditet visar att det har gått bra för majoriteten av barnen [1,2]. De flesta har exponerats under andra och tredje trimestern. Man har dock sett en ökad förekomst av tillväxthämning, låg födelsevikt och dödföddhet. För en del cytostatika finns en ökad risk för fosterskador dokumenterad vid behandling i tidig graviditet [1,2]. 

Behandling av maligna tumörer i samband med graviditet bjuder på komplicerade överväganden och bör ske i samarbete mellan obstetriker, onkologer och neonatologer med speciell kunskap och erfarenhet av dessa frågeställningar. Om det är möjligt, bör behandling undvikas under graviditeten. Om kvinnan befinner sig i tidig graviditet kan denna avbrytas och i senare graviditet kan kvinnan förlösas, om omedelbar behandling är viktig för förbättrad prognos.

Vissa cytostatika används också vid autoimmuna sjukdomar och efter organtransplantation. Ibland används då lägre doser än vid cancerbehandling, vilket också sannolikt innebär betydligt lägre risker för fostret. Tillräckligt med data saknas dock för att fastställa säkerheten vid lågdosbehandling [4,5]. Även i dessa fall bör graviditeten handläggas i samarbete med specialist med särskild kunskap och erfarenhet inom området.

En del cytostatika har även mutagena effekter, vilket teoretiskt skulle kunna påverka embryot om mannen använt läkemedlet vid spermacellsbildningen (från ca 3 månader före fram till befruktningen) eller kvinnan behandlats före graviditeten [6]. Av hittills gjorda begränsade uppföljningar verkar dock inte risken för missbildningar eller kromosomförändringar vara ökad efter sådan exponering [6-8]. Ställningstagande till eventuell genetisk undersökning av fostret bör göras i samråd med kliniskt-genetiskt laboratorium.

Generellt rekommenderas både kvinnor och män att använda preventivmedel under och efter behandlingen, enligt rekommendationerna i Fass. En diskussion har också förts om cytostatika kan påverka fostret om det överförs via semen under ett samlag. Risken för detta är sannolikt ytterst liten [9, 10].

Data ur Medicinska födelseregistret
I det svenska Medicinska födelseregistret finns 250 barn som exponerats för något cytostatikum i tidig graviditet. Av barnen hade 7 någon missbildningsdiagnos (mot 5 förväntade). Två av barnen hade ventrikelseptumdefekter, ett barn hade ett annat hjärtfel, två hade tarmatresier, och ett barn hade hypospadi. Med dessa små antal går det inte att uttala sig om det finns någon ökad risk för missbildning efter cytostatikaanvändning, men man torde kunna utesluta att det finns en kraftig riskökning med de doser som använts.

Dock var hela 47 av barnen för tidigt födda mot 15-16 förväntade. Det går inte att säga om detta samband beror på exponeringen, på den underliggande sjukdomen, eller på att man på maternell indikation valt att avsluta graviditeten före fullgången tid. Hela 13 barn (mot 6-7 förväntade) var små för tiden, och 10 barn (mot 3-4 förväntade) hade låg Apgarpoäng vid 5 minuter. Även dessa fynd kan tänkas bero på såväl exponering som grundsjukdom. 

 

Specifikt om pertuzumab
Pertuzumab är en monoklonal IgG1-antikropp som används tillsammans med trastuzumab och bl.a. docetaxel för behandling av HER2-positiv bröstcancer [11], se separata bedömningar. Då pertuzumab är en antikropp av IgG-typ kan den passera över placentabarriären med den specifika transport för IgG och vissa andra proteiner som äger rum framförallt under andra och tredje trimestern [12].

I djurförsök har substansen visat negativ påverkan på fosterutveckling, som tros hänga ihop med att substansen orsakat oligohydramnios [11]. Erfarenhet av behandling under graviditet saknas till stor del och det går inte att dra säkra slutsatser i dagsläget. Ett fall finns beskrivet i litteraturen där behandling skett med pertuzumab och trastuzumab upp till vecka 20 när graviditeten upptäcktes. Vid närmare fosterdiagnostik upptäcktes oligohydramnios och att höger njure saknades. Senare uppföljning visade på tillväxthämning och anhydramnios [13]. En möjlig mekanism till detta är att trastuzumab och pertuzumab båda hämmar HER2 som uttrycks i stor grad bland annat i fostrets njurar och på så sätt påverkar produktionen av fostervatten [14].

Om behandling skett under andra och/eller tredje trimestern bör ultraljud av foster och fostervattenmängd göras. Behandlingen skall skötas av specialist med erfarenhet av denna behandling under graviditet.

(Siffrorna ur födelseregistret för hela gruppen cytostatika är från 2018-04-01).

Uppdaterat: 2019-01-09

Uppgifterna ur födelseregistret är från: 2018-04-01

Referenser

  1. Ngu SF, Ngan HY. Chemotherapy in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016;33(0):86-101. PubMed
  2. Boere I, Lok C, Vandenbroucke T, Amant F. Cancer in pregnancy: safety and efficacy of systemic therapies. Curr Opin Oncol. 2017;29(5):328-334. PubMed
  3. Lambertini M, Peccatori FA, Azim HA. Targeted agents for cancer treatment during pregnancy. Cancer Treat Rev. 2015;41(4):301-9. PubMed
  4. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N, Network of French Pharmacovigilance Centers et al. Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol. 2014;66(5):1101-10. PubMed
  5. United Kingdom Teratology Information Services (UKTIS). Methotrexate in pregnancy. 2016. Tillgänglig från: www.toxbase.com. Hämtad: 2018-06-15
  6. Arnon J, Meirow D, Lewis-Roness H, Ornoy A. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos. Hum Reprod Update. 2001;7(4):394-403. PubMed
  7. Haggar FA, Pereira G, Preen D, Holman CD, Einarsdottir K. Adverse obstetric and perinatal outcomes following treatment of adolescent and young adult cancer: a population-based cohort study. PLoS One. 2014;9(12):e113292. PubMed
  8. Dohle GR. Male infertility in cancer patients: Review of the literature. Int J Urol. 2010;17(4):327-31. PubMed
  9. Scialli AR, Bailey G, Beyer BK, Bøgh IB, Breslin WJ, Chen CL et al. Potential seminal transport of pharmaceuticals to the conceptus. Reprod Toxicol. 2015;58(0):213-21. PubMed
  10. Klemmt L, Scialli AR. The transport of chemicals in semen. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2005;74(2):119-31. PubMed
  11. EMA. EPAR. Perjeta 2018-10-05 EMA EPAR
  12. Simister NE. Placental transport of immunoglobulin G. Vaccine. 2003;21(24):3365-9. PubMed
  13. Yildirim N, Bahceci A. Use of pertuzumab and trastuzumab during pregnancy. Anticancer Drugs. 2018;29(8):810-813. PubMed
  14. Azim HA, Azim H, Peccatori FA. Treatment of cancer during pregnancy with monoclonal antibodies: a real challenge. Expert Rev Clin Immunol. 2010;6(6):821-6. PubMed

Författare: Birger Winbladh

- för Stockholms läns landsting.

Fasstexter