Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Pregabalin

Klassificering: 2

Preparat: Brieka, LYRICA®, Pregabalin 1A Farma, Pregabalin Accord, Pregabalin Accord Healthcare, Pregabalin EQL Pharma, Pregabalin Krka, Pregabalin Orion, Pregabalin Ranbaxy, Pregabalin Sandoz, Pregabalin Sandoz GmbH, Pregabalin STADA, Pregabalin Teva

ATC kod: N03AX16

Substanser: pregabalin

Bedömning

En del av de antiepileptika som använts länge och därmed är väldokumenterade har visats öka risken något för fosterskador. Det saknas studier för att kunna bedöma om riskökningarna gäller även pregabalin. Valproinsyra ökar även risken för kognitiva utvecklingsavvikelser. Kvinnor i fertil ålder, som behöver behandling med antiepileptika, bör upplysas om den något ökade risken för fosterskador.

Om man inte kan avsluta behandlingen före graviditet, bör lägsta möjliga dosering som ger anfallskontroll eftersträvas och om möjligt ska monoterapi väljas. Behandling av epilepsi ska inte avbrytas under graviditeten.

Bakgrund

Gemensamt för antiepileptika

I olika studier har användning av vissa antiepileptika satts i samband med en två till tre gånger ökad risk för att barnet skall födas med någon missbildning [1-6]. Speciellt märks en ökning av frekvensen läppgomspalt samt av hjärtfel och för vissa antiepileptika neuralrörsdefekter [1-3]. Den totala risken för en allvarlig missbildning är i litteraturen beskriven till cirka 6 procent. I en nyligen publicerad europeisk registerstudie har man påvisat en sjunkande trend av missbildningar troligen beroende på en minskad förskrivning av valproinsyra och karbamazepin [7]. En del studier har påvisat ett samband mellan epilepsisjukdomen i sig hos modern och en ökad risk för missbildningar men det är inte ett helt klart samband. Det är emellertid möjligt att risken för missbildningar till följd av läkemedelsbehandlingen har överskattats i en del studier [8]. Valproinsyra ökar dock avsevärt risken för missbildningar [1-3,7,9-10].

För att kunna säkerställa att det finns en riskskillnad mellan olika preparat behövs data från ett betydande antal exponeringar. Då nya preparat introduceras dröjer det således innan man med säkerhet kan uttala sig om huruvida de är säkrare än tidigare antiepileptika eller inte [11-13].

I det svenska Medicinska födelseregistret finns 6 393 barn vars mödrar använt antiepileptika – 214 av dem hade någon missbildningsdiagnos (3,3%) mot 132 förväntade – det vill säga cirka 60 procent fler än väntat. En del antiepileptika används även på andra indikationer än epilepsi (t.ex. vid bipolär sjukdom, migrän eller vid perifer neuropatisk smärta).

I det svenska Medicinska födelseregistret ses också en överrepresentation av flertalet typer av missbildningar bland barn vars mödrar använt något antiepileptiskt läkemedel i tidig graviditet, jämfört med andra svenska nyfödda barn. Mest markant var ökningen av hjärtmissbildningar, ansiktsspalter, hypospadi, samt multipla missbildningar (missbildningar i fler än ett organsystem). Tre barn hade någon neuralrörsdefekt (1-2 förväntat), alla var exponerade för valproinsyra.

Vidare var 8,6 procent av de exponerade barnen för tidigt födda (6,2% förväntat), 5,6 procent var lågviktiga (4,4% förväntat) och 3,8 procent var lätta för tiden (2,7% förväntat).

Man har i litteraturen beskrivit avvikelser i barnens utseende (antiepileptikasyndrom), i fostertillväxt och troligen i den kognitiva utvecklingen, inklusive en ökad risk för autism och ADHD efter exponering för vissa antiepileptika [14-27]. Störst risk medför med all sannolikhet exponering för valproinsyra [14,19-23].

I en svensk studie har även minskning av huvudomfång setts efter exponering för en del antiepileptika, särskilt i kombinationsbehandling. Den kliniska effekten av detta är dock inte värderad [27].

Riskerna verkar generellt vara störst vid behandling med kombination av flera antiepileptika, framförallt om valproinsyra ingår i kombinationen [28]. Det verkar även som om en hög dygnsdos av vissa antiepileptika kan öka risken för missbildningar [29,30]. En ökad risk har också rapporterats hos kvinnor med epilepsibehandling som tidigare har fött barn med missbildningar [31].

Behandling av epilepsi under graviditet bör skötas av specialist med särskild sakkunskap inom området. Kvinnor som önskar bli gravida rekommenderas att planera graviditeten tillsammans med sin läkare så att eventuella justeringar av medicineringen kan göras och värderas i god tid före konception. Lägsta möjliga dos som ger anfallskontroll bör användas.

Specifikt om pregabalin

Pregabalin är ett av de relativt nya antiepileptika där data om användning under graviditet ännu är ofullständiga. Ett fåtal studier finns, den största kunde inte påvisa någon säkert ökad risk för fosterskador [32,33]. Pregabalin används oftare i monoterapi som behandling vid smärttillstånd, och oro och ångesttillstånd, än vid epilepsi.

I det svenska Medicinska födelseregistret finns 350 fall med exponering för pregabalin (311 av dessa, 89%, i monoterapi). Tio barn (7 förväntat) hade någon missbildning. Hela fem av barnen hade någon hjärtmissbildning, ett hade dextrokardi, tre barn hade förmakseptumdefekter (ett barn tillsammans med en ventrikelseptumedefekt), och ett barn hade en kammarseptumdefekt.

Tidigare erfarenhet har visat att vissa andra väl dokumenterade antiepileptika ökar risken för fosterskador (även om viss skillnad i risken för olika typer av missbildningar ses mellan läkemedlen). Det gör det omöjligt att hävda att behandling med pregabalin skulle avvika från dessa epilepsiläkemedel. På grund av osäkerheten kring eventuella fosterskadande effekter bör användning av pregabalin vid andra indikationer än epilepsi undvikas av kvinnor i fertil ålder – speciellt av kvinnor som planerar en graviditet.

Uppdaterat: 2019-11-27

Uppgifterna ur födelseregistret är hämtade: 2018-04-01

Referenser

  1. Weston J, Bromley R, Jackson CF, Adab N, Clayton-Smith J, Greenhalgh J et al. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11:CD010224. PubMed
  2. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E et al. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol. 2018;17(6):530-538. PubMed
  3. Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M et al. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology. 2012;78:1692-9. PubMed
  4. Wide K, Winbladh B, Källén B. Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid: a nation-wide, population-based register study. Acta Paediatr 2004;93:174-6. PubMed
  5. Artama M, Ritvanen A, Gissler M, Isojarvi J, Auvinen A. Congenital structural anomalies in offspring of women with epilepsy _ a population-based cohort study in Finland. Int J Epidemiol 2006;35:280-7. PubMed
  6. Petersen I, Collings SL, McCrea RL, Nazareth I, Osborn DP, Cowen PJ et al. Antiepileptic drugs prescribed in pregnancy and prevalence of major congenital malformations: comparative prevalence studies. Clin Epidemiol. 2017;9:95-103. PubMed
  7. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E et al. Declining malformation rates with changed antiepileptic drug prescribing: An observational study. Neurology. 2019;93(9):e831-e840. PubMed
  8. Razaz N, Tomson T, Wikström AK, Cnattingius S. Association Between Pregnancy and Perinatal Outcomes Among Women With Epilepsy. JAMA Neurol. 2017;74(8):983-991. PubMed
  9. Robert E, Guibaud P. Maternal valproic acid and congenital neural tube defects. Lancet 1982;2:937. PubMed
  10. Jentink J, Loane MA, Dolk H, Barisic I, Garne E, Morris JK et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med. 2010;362:2185-93. PubMed
  11. Hernandez-Diaz S, Huybrechts KF, Desai RJ, Cohen JM, Mogun H, Pennell PB et al. Topiramate use early in pregnancy and the risk of oral clefts: A pregnancy cohort study. Neurology. 2018;90(4):e342-e351. PubMed
  12. Holmes LB, Hernandez-Diaz S. Newer anticonvulsants: lamotrigine, topiramate and gabapentin. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2012;94:599-606. PubMed
  13. Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O'Brien TJ, Eadie M. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci. 2012;19:57-9. PubMed
  14. Rasalam AD, Hailey H, Williams JH, Moore SJ, Turnpenny PD, Lloyd DJ, Dean JC. Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorders. Dev Med Child Neurol 2005;47:551-5. PubMed
  15. Bromley R, Weston J, Adab N, Greenhalgh J, Sanniti A, McKay AJ et al. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2014;10:CD010236. PubMed
  16. Wide K, Winbladh B, Tomson T et al. Psychomotor development and minor anomalies in children exposed to antiepileptic drugs in utero: a prospective population-based study. Dev Med Child Neurol 2000;42:87-92. PubMed
  17. Dean JCS, Hailey H, Moore SJ, Lloyd DJ, Turnpenny PD, Little J. Long term health and neurodevelopment in children exposed to antiepileptic drugs before birth. J Med Genet 2002;39:251-9. PubMed
  18. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, May R, Baker GA, Clayton-Smith J et al. Fetal antiepileptic drug exposure: Adaptive and emotional/behavioral functioning at age 6years. Epilepsy Behav. 2013;29:308-15. PubMed
  19. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol. 2013;12:244-52. PubMed
  20. Cummings C, Stewart M, Stevenson M, Morrow J, Nelson J. Neurodevelopment of children exposed in utero to lamotrigine, sodium valproate and carbamazepine. Arch Dis Child. 2011;96:643-7. PubMed
  21. Baker GA, Bromley RL, Briggs M, Cheyne CP, Cohen MJ, García-Fiñana M et al. IQ at 6 years after in utero exposure to antiepileptic drugs: a controlled cohort study. Neurology. 2015;84(4):382-90. PubMed
  22. Christensen J, Pedersen L, Sun Y, Dreier JW, Brikell I, Dalsgaard S. Association of Prenatal Exposure to Valproate and Other Antiepileptic Drugs With Risk for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Offspring. JAMA Netw Open. 2019;2(1):e186606. PubMed
  23. Bromley RL, Baker GA. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes. Seizure. 2017;44:225-231. PubMed
  24. Veroniki AA, Rios P, Cogo E, Straus SE, Finkelstein Y, Kealey R et al. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 2017;7(7):e017248. PubMed
  25. Wide K, Winbladh B, Tomson T et al. Body dimensions of infants exposed to antiepileptic drugs in utero: observations spanning 25 years. Epilepsia 2000;41:854-61. PubMed
  26. Hernández-Díaz S, McElrath TF, Pennell PB, Hauser WA, Yerby M, Holmes LB et al. Fetal growth and premature delivery in pregnant women on antiepileptic drugs. Ann Neurol. 2017;82(3):457-465. PubMed
  27. Almgren M, Källén B, Lavebratt C. Population-based study of antiepileptic drug exposure in utero--influence on head circumference in newborns. Seizure. 2009;18:672-5. PubMed
  28. Holmes LB, Mittendorf R, Shen A, Smith CR, Hernandez-Diaz S. Fetal effects of anticonvulsant polytherapies: different risks from different drug combinations. Arch Neurol. 2011;68:1275-81. PubMed
  29. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E et al. Dose-dependent teratogenicity of valproate in mono- and polytherapy: an observational study. Neurology. 2015;85(10):866-72. PubMed
  30. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, et al. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011 Jun 5. [Epub ahead of print] PubMed
  31. Vajda FJ, O'Brien TJ, Lander CM, Graham J, Roten A, Eadie MJ. Teratogenesis in repeated pregnancies in antiepileptic drug-treated women. Epilepsia. 2013;54:181-6. PubMed
  32. Patorno E, Bateman BT, Huybrechts KF, MacDonald SC, Cohen JM, Desai RJ et al. Pregabalin use early in pregnancy and the risk of major congenital malformations. Neurology. 2017;88(21):2020-2025. PubMed
  33. Blotière PO, Raguideau F, Weill A, Elefant E, Perthus I, Goulet V et al. Risks of 23 specific malformations associated with prenatal exposure to 10 antiepileptic drugs. Neurology. 2019;93(2):e167-e180. PubMed

Författare: Karin Källén, Katarina Wide

- för Region Stockholm.