Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Trifluridin, kombinationer

Klassificering: 3

Preparat: Lonsurf

ATC kod: L01BC59

Substanser: trifluridin

Bedömning

Trifluridin givet under tidig graviditet innebär troligtvis en betydande risk för fosterskada, men det är svårt att uttala sig om riskens storlek. Om exponering skett bör remittering ske till specialist för en diskussion om graviditetens fortsatta handläggning. Exponering i andra eller tredje trimestern tycks framförallt utgöra en risk för dålig tillväxt, men tillförlitliga data saknas till stor del. Kvinnor i fertil ålder skall uppmanas att använda en säker preventivmetod under behandling. Graviditet som inträffat efter avslutad behandling är troligen inte förenad med några stora risker.

Bakgrund

Allmänt om cytostatika

Cytostatika bromsar celldelning och/eller celltillväxt och särskilt snabbt växande cellpopulationer som maligna tumörer, immunologiska systemet, epitel och liknande är känsligast. Därav följer att cytostatika potentiellt även kan störa fostrets utveckling och tillväxt [1,2].

Cytostatikagruppen innehåller idag många typer av ämnen med skilda verkningsmekanismer som kan påverka fostret på olika sätt. Utvecklingen har gått från antimetaboliter och blockad av cofaktorer som vitaminer till dagens alltmer specifika blockad av för tumören nödvändiga mekanismer för reproduktion [1,3]. De senare är inte sällan IgG-antikroppar mot enzymer i reproduktionskedjan och kan transporteras över placentan framför allt under senare hälften av graviditeten. Vid behandling av maligna tumörer används ofta kombinationer av cytostatika med olika verkningsmekanism vilket försvårar riskbedömningen.

De begränsade uppföljningar som finns av cytostatikabehandling under graviditet visar att det har gått bra för majoriteten av barnen [1,2]. De flesta har exponerats under andra och tredje trimestern. Man har dock sett en ökad förekomst av tillväxthämning, låg födelsevikt och dödföddhet. För en del cytostatika finns en ökad risk för fosterskador dokumenterad vid behandling i tidig graviditet [1,2]. 

Behandling av maligna tumörer i samband med graviditet bjuder på komplicerade överväganden och bör ske i samarbete mellan obstetriker, onkologer och neonatologer med speciell kunskap och erfarenhet av dessa frågeställningar. Om det är möjligt, bör behandling undvikas under graviditeten. Om kvinnan befinner sig i tidig graviditet kan denna avbrytas och i senare graviditet kan kvinnan förlösas, om omedelbar behandling är viktig för förbättrad prognos.

Vissa cytostatika används också vid autoimmuna sjukdomar och efter organtransplantation. Ibland används då lägre doser än vid cancerbehandling, vilket också sannolikt innebär betydligt lägre risker för fostret. Tillräckligt med data saknas dock för att fastställa säkerheten vid lågdosbehandling [4,5]. Även i dessa fall bör graviditeten handläggas i samarbete med specialist med särskild kunskap och erfarenhet inom området.

En del cytostatika har även mutagena effekter, vilket teoretiskt skulle kunna påverka embryot om mannen använt läkemedlet vid spermacellsbildningen (från ca 3 månader före fram till befruktningen) eller kvinnan behandlats före graviditeten [6]. Av hittills gjorda begränsade uppföljningar verkar dock inte risken för missbildningar eller kromosomförändringar vara ökad efter sådan exponering [6-8]. Ställningstagande till eventuell genetisk undersökning av fostret bör göras i samråd med kliniskt-genetiskt laboratorium.

Generellt rekommenderas både kvinnor och män att använda preventivmedel under och efter behandlingen, enligt rekommendationerna i Fass. En diskussion har också förts om cytostatika kan påverka fostret om det överförs via semen under ett samlag. Risken för detta är sannolikt ytterst liten [9, 10].

Data ur Medicinska födelseregistret
I det svenska Medicinska födelseregistret finns 250 barn som exponerats för något cytostatikum i tidig graviditet. Av barnen hade 7 någon missbildningsdiagnos (mot 5 förväntade). Två av barnen hade ventrikelseptumdefekter, ett barn hade ett annat hjärtfel, två hade tarmatresier, och ett barn hade hypospadi. Med dessa små antal går det inte att uttala sig om det finns någon ökad risk för missbildning efter cytostatikaanvändning, men man torde kunna utesluta att det finns en kraftig riskökning med de doser som använts.

Dock var hela 47 av barnen för tidigt födda mot 15-16 förväntade. Det går inte att säga om detta samband beror på exponeringen, på den underliggande sjukdomen, eller på att man på maternell indikation valt att avsluta graviditeten före fullgången tid. Hela 13 barn (mot 6-7 förväntade) var små för tiden, och 10 barn (mot 3-4 förväntade) hade låg Apgarpoäng vid 5 minuter. Även dessa fynd kan tänkas bero på såväl exponering som grundsjukdom. 

Specifikt om trifluridin

Trifluridin är en pyrimidinanalog, som används vid malignitet i fast kombination med tipiracil. Den senare motverkar nedbrytningen av trifluridin och förlänger effekten. Ingen erfarenhet finns av användning av trifluridin under graviditet. Djurstudier har visat att kombinationen trifluridin/tipiracil påverkar fosterutvecklingen negativt i låga doser [11]. I litteraturen finns även några fallrapporter om gravt missbildade barn efter det att deras mödrar behandlats med andra pyrimidinanaloger under graviditeten [12,13]. 

I det svenska Medicinska födelseregistret finns endast två barn vars mödrar uppgivit exponering för någon pyrimidinanalog – inget av barnen hade någon missbildningsdiagnos.

(Siffrorna ur födelseregistret för hela gruppen cytostatika är från 2018-04-01. De individuella siffrorna för trifluridin var aktuella 2012-08-25). 

Uppdaterat: 2018-10-05

Uppgifterna ur födelseregistret är hämtade: 2018-04-01

Referenser

  1. Ngu SF, Ngan HY. Chemotherapy in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016;33(0):86-101. PubMed
  2. Boere I, Lok C, Vandenbroucke T, Amant F. Cancer in pregnancy: safety and efficacy of systemic therapies. Curr Opin Oncol. 2017;29(5):328-334. PubMed
  3. Lambertini M, Peccatori FA, Azim HA. Targeted agents for cancer treatment during pregnancy. Cancer Treat Rev. 2015;41(4):301-9. PubMed
  4. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N, Network of French Pharmacovigilance Centers et al. Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol. 2014;66(5):1101-10. PubMed
  5. United Kingdom Teratology Information Services (UKTIS). Methotrexate in pregnancy. 2016. Tillgänglig från: www.toxbase.com. Hämtad: 2018-06-15
  6. Arnon J, Meirow D, Lewis-Roness H, Ornoy A. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos. Hum Reprod Update. 2001;7(4):394-403. PubMed
  7. Haggar FA, Pereira G, Preen D, Holman CD, Einarsdottir K. Adverse obstetric and perinatal outcomes following treatment of adolescent and young adult cancer: a population-based cohort study. PLoS One. 2014;9(12):e113292. PubMed
  8. Dohle GR. Male infertility in cancer patients: Review of the literature. Int J Urol. 2010;17(4):327-31. PubMed
  9. Scialli AR, Bailey G, Beyer BK, Bøgh IB, Breslin WJ, Chen CL et al. Potential seminal transport of pharmaceuticals to the conceptus. Reprod Toxicol. 2015;58(0):213-21. PubMed
  10. Klemmt L, Scialli AR. The transport of chemicals in semen. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2005;74(2):119-31. PubMed
  11. EMA. CHMP Assessment Report. Lonsurf 2016-02-26. Tillgänglig från: https://goo.gl/3yq98v
  12. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Management of cancer during pregnancy. Arch Intern Med. 1988;148:2058-64. PubMed
  13. Stephens JD, Golbus MS, Miller TR et al. Multiple congenital anomalies in a fetus exposed to 5-fluorouracil during the first trimester. Am J Obstet Gynecol 1980;137:747-9. PubMed

Författare: Ulrika Nörby, Birger Winbladh

- för Region Stockholm.

Fasstexter