Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Valproinsyra

Klassificering: 3

Preparat: Absenor Depot, Absenor®, Absenor® Depot, Convulex, Delepsine, Depakine, Depakine Retard, Deprakine, Ergenyl, Ergenyl intravenös, Ergenyl Retard, Orfiril, Orfiril long, Valproinsyra Ebb

ATC kod: N03AG01

Substanser: natriumvalproat, valproinsyra

Bedömning

Valproinsyra ska inte användas under graviditet då den ökar risken betydligt för både fosterskador och kognitiva utvecklingsavvikelser. Behandling med valproinsyra ska undvikas till fertila kvinnor generellt. Det finns dock typer av epilepsi där god anfallskontroll enbart kan uppnås med valproinsyra, och där medicineringen kan behöva fortgå under graviditeten. Vid behandling under senare delen av graviditeten kan valproinsyra ge övergående utsättningssymptom hos barnen.

Kvinnor i fertil ålder med behandlingskrävande epilepsi, bör upplysas om den något ökade risken för fosterskador. Om man inte kan avsluta behandlingen före graviditet, bör lägsta möjliga dosering som ger anfallskontroll eftersträvas och om möjligt ska monoterapi väljas. Behandling av epilepsi ska inte avbrytas under graviditeten.

Bakgrund

Gemensamt för antiepileptika

I olika studier har användning av vissa antiepileptika satts i samband med en två till tre gånger ökad risk för att barnet skall födas med någon missbildning [1-6]. Speciellt märks en ökning av frekvensen läppgomspalt samt av hjärtfel och för vissa antiepileptika neuralrörsdefekter [1-3]. Den totala risken för en allvarlig missbildning är i litteraturen beskriven till cirka 6 procent. I en nyligen publicerad europeisk registerstudie har man påvisat en sjunkande trend av missbildningar troligen beroende på en minskad förskrivning av valproinsyra och karbamazepin [7]. En del studier har påvisat ett samband mellan epilepsisjukdomen i sig hos modern och en ökad risk för missbildningar men det är inte ett helt klart samband. Det är emellertid möjligt att risken för missbildningar till följd av läkemedelsbehandlingen har överskattats i en del studier [8]. Valproinsyra ökar dock avsevärt risken för missbildningar [1-3,7,9-10].

För att kunna säkerställa att det finns en riskskillnad mellan olika preparat behövs data från ett betydande antal exponeringar. Då nya preparat introduceras dröjer det således innan man med säkerhet kan uttala sig om huruvida de är säkrare än tidigare antiepileptika eller inte [11-13].

I det svenska Medicinska födelseregistret finns 6 393 barn vars mödrar använt antiepileptika – 214 av dem hade någon missbildningsdiagnos (3,3%) mot 132 förväntade – det vill säga cirka 60 procent fler än väntat. En del antiepileptika används även på andra indikationer än epilepsi (t.ex. vid bipolär sjukdom, migrän eller vid perifer neuropatisk smärta).

I det svenska Medicinska födelseregistret ses också en överrepresentation av flertalet typer av missbildningar bland barn vars mödrar använt något antiepileptiskt läkemedel i tidig graviditet, jämfört med andra svenska nyfödda barn. Mest markant var ökningen av hjärtmissbildningar, ansiktsspalter, hypospadi, samt multipla missbildningar (missbildningar i fler än ett organsystem). Tre barn hade någon neuralrörsdefekt (1-2 förväntat), alla var exponerade för valproinsyra.

Vidare var 8,6 procent av de exponerade barnen för tidigt födda (6,2% förväntat), 5,6 procent var lågviktiga (4,4% förväntat) och 3,8 procent var lätta för tiden (2,7% förväntat).

Man har i litteraturen beskrivit avvikelser i barnens utseende (antiepileptikasyndrom), i fostertillväxt och troligen i den kognitiva utvecklingen, inklusive en ökad risk för autism och ADHD efter exponering för vissa antiepileptika [14-27]. Störst risk medför med all sannolikhet exponering för valproinsyra [14,19-23].

I en svensk studie har även minskning av huvudomfång setts efter exponering för en del antiepileptika, särskilt i kombinationsbehandling. Den kliniska effekten av detta är dock inte värderad [27].

Riskerna verkar generellt vara störst vid behandling med kombination av flera antiepileptika, framförallt om valproinsyra ingår i kombinationen [28]. Det verkar även som om en hög dygnsdos av vissa antiepileptika kan öka risken för missbildningar [29,30]. En ökad risk har också rapporterats hos kvinnor med epilepsibehandling som tidigare har fött barn med missbildningar [31].

Behandling av epilepsi under graviditet bör skötas av specialist med särskild sakkunskap inom området. Kvinnor som önskar bli gravida rekommenderas att planera graviditeten tillsammans med sin läkare så att eventuella justeringar av medicineringen kan göras och värderas i god tid före konception. Lägsta möjliga dos som ger anfallskontroll bör användas.

 

Specifikt om valproinsyra

Det föreligger en betydande riskökning för flera typer av missbildningar, denna ökade risk torde vara dosberoende. Exempel på missbildningar är spina bifida, hjärtmissbildningar och hypospadi och radiala extremitetsreduktioner [1,2,8,9,35]. Risken för ett barn, vars moder använt valproinsyra i tidig graviditet, är dock inte mer än en till två procent. Denna risk motiverar emellertid detaljerad riktad ultraljudsundersökning. Ett så kallat valproatsyndrom har beskrivits i form av avvikande utseende – troligen utgör det ett exempel på antiepileptikasyndrom. Det finns tydliga hållpunkter för att riskökningen för fosterskador med valproinsyra är starkare än med andra epilepsiläkemedel och behandling med valproinsyra till kvinnor i fertil ålder ska generellt undvikas. Kvinnor med bipolär sjukdom ska inte behandlas med valproinsyra under graviditeten. Gravida kvinnor med epilepsi ska, så långt möjligt, inte heller behandlas med valproinsyra. Om reella alternativ saknas ska det framhållas att risken för fosterskada är måttlig vid exponering i tidig graviditet.

Exponering för valproinsyra under fosterlivet har också i flera studier visat en ökad risk för kognitiva utvecklingsavvikelser som autism och eller intellektuell funktionsnedsättning hos barnen. Risken ökar med ökande doser, men någon säker, lägsta dosnivå för att undvika kognitiv påverkan har inte fastställts [14,17-22,32,33].

Valproinsyra under sista trimestern kan ge upphov till övergående utsättningssymptom hos den nyfödde med irritabilitet, skakighet, tonusförändringar, kramper och uppfödningsproblem [34].

I det svenska Medicinska födelseregistret finns 985 barn vars mödrar uppgivit sig ha använt valproinsyra. Av dessa hade 54 barn någon missbildningsdiagnos (5,5%) mot 20 förväntade (2,1%). Tre barn hade spina bifida (0-1 förväntat), 17 hade någon hjärt/kärlmissbildning (7 förväntade), fem hade kluven läpp eller gom (1-2 förväntat), 21 barn hade hypospadi (2-3 förväntade). Elva barn hade missbildningar i flera organsystem (0-1 förväntat). Bland de multipelt skadade barnen fanns bland annat två barn med bl.a spina bifida och hypospadi, ett barn med duodenalatresi och coarctatio aortae, ett barn med mikroftalmi och mitralisinsufficiens, ett barn med kluven läpp/gom, njurcystor och deformitet av hand, ett barn hade mikrocefali och kluven gom, ett barn hade kluven gom, hypospadi, och förmaksseptumdefekt, ett barn hade kammarseptumdefekt, pes equinovarus och en hjärnmissbildning, ett barn hade en kammarseptumdefekt och penil hypospadi.

Vidare var 99 barn (61 förväntade) för tidigt födda, 70 barn (43 förväntade) var lågviktiga, 47 barn (27 förväntade) var lätta för tiden, och 45 barn (14-15 förväntade) hade låg Apgarpoäng vid 5 minuter (Apgar mindre än 7 vid 5 minuter).

Graviditetsutfallet var således klart avvikande, och visar med tydlighet vikten av att, om möjligt, undvika att behandla kvinnor i fertil ålder med valproinsyra.

Uppdaterat: 2019-11-27

Uppgifterna ur födelseregistret är hämtade: 2018-04-01

Referenser

  1. Weston J, Bromley R, Jackson CF, Adab N, Clayton-Smith J, Greenhalgh J et al. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11:CD010224. PubMed
  2. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E et al. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol. 2018;17(6):530-538. PubMed
  3. Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M et al. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology. 2012;78:1692-9. PubMed
  4. Wide K, Winbladh B, Källén B. Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid: a nation-wide, population-based register study. Acta Paediatr 2004;93:174-6. PubMed
  5. Artama M, Ritvanen A, Gissler M, Isojarvi J, Auvinen A. Congenital structural anomalies in offspring of women with epilepsy _ a population-based cohort study in Finland. Int J Epidemiol 2006;35:280-7. PubMed
  6. Petersen I, Collings SL, McCrea RL, Nazareth I, Osborn DP, Cowen PJ et al. Antiepileptic drugs prescribed in pregnancy and prevalence of major congenital malformations: comparative prevalence studies. Clin Epidemiol. 2017;9:95-103. PubMed
  7. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E et al. Declining malformation rates with changed antiepileptic drug prescribing: An observational study. Neurology. 2019;93(9):e831-e840. PubMed
  8. Razaz N, Tomson T, Wikström AK, Cnattingius S. Association Between Pregnancy and Perinatal Outcomes Among Women With Epilepsy. JAMA Neurol. 2017;74(8):983-991. PubMed
  9. Robert E, Guibaud P. Maternal valproic acid and congenital neural tube defects. Lancet 1982;2:937. PubMed
  10. Jentink J, Loane MA, Dolk H, Barisic I, Garne E, Morris JK et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med. 2010;362:2185-93. PubMed
  11. Hernandez-Diaz S, Huybrechts KF, Desai RJ, Cohen JM, Mogun H, Pennell PB et al. Topiramate use early in pregnancy and the risk of oral clefts: A pregnancy cohort study. Neurology. 2018;90(4):e342-e351. PubMed
  12. Holmes LB, Hernandez-Diaz S. Newer anticonvulsants: lamotrigine, topiramate and gabapentin. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2012;94:599-606. PubMed
  13. Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O'Brien TJ, Eadie M. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci. 2012;19:57-9. PubMed
  14. Rasalam AD, Hailey H, Williams JH, Moore SJ, Turnpenny PD, Lloyd DJ, Dean JC. Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorders. Dev Med Child Neurol 2005;47:551-5. PubMed
  15. Bromley R, Weston J, Adab N, Greenhalgh J, Sanniti A, McKay AJ et al. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2014;10:CD010236. PubMed
  16. Wide K, Winbladh B, Tomson T et al. Psychomotor development and minor anomalies in children exposed to antiepileptic drugs in utero: a prospective population-based study. Dev Med Child Neurol 2000;42:87-92. PubMed
  17. Dean JCS, Hailey H, Moore SJ, Lloyd DJ, Turnpenny PD, Little J. Long term health and neurodevelopment in children exposed to antiepileptic drugs before birth. J Med Genet 2002;39:251-9. PubMed
  18. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, May R, Baker GA, Clayton-Smith J et al. Fetal antiepileptic drug exposure: Adaptive and emotional/behavioral functioning at age 6years. Epilepsy Behav. 2013;29:308-15. PubMed
  19. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol. 2013;12:244-52. PubMed
  20. Cummings C, Stewart M, Stevenson M, Morrow J, Nelson J. Neurodevelopment of children exposed in utero to lamotrigine, sodium valproate and carbamazepine. Arch Dis Child. 2011;96:643-7. PubMed
  21. Baker GA, Bromley RL, Briggs M, Cheyne CP, Cohen MJ, García-Fiñana M et al. IQ at 6 years after in utero exposure to antiepileptic drugs: a controlled cohort study. Neurology. 2015;84(4):382-90. PubMed
  22. Christensen J, Pedersen L, Sun Y, Dreier JW, Brikell I, Dalsgaard S. Association of Prenatal Exposure to Valproate and Other Antiepileptic Drugs With Risk for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Offspring. JAMA Netw Open. 2019;2(1):e186606. PubMed
  23. Bromley RL, Baker GA. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes. Seizure. 2017;44:225-231. PubMed
  24. Veroniki AA, Rios P, Cogo E, Straus SE, Finkelstein Y, Kealey R et al. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 2017;7(7):e017248. PubMed
  25. Wide K, Winbladh B, Tomson T et al. Body dimensions of infants exposed to antiepileptic drugs in utero: observations spanning 25 years. Epilepsia 2000;41:854-61. PubMed
  26. Hernández-Díaz S, McElrath TF, Pennell PB, Hauser WA, Yerby M, Holmes LB et al. Fetal growth and premature delivery in pregnant women on antiepileptic drugs. Ann Neurol. 2017;82(3):457-465. PubMed
  27. Almgren M, Källén B, Lavebratt C. Population-based study of antiepileptic drug exposure in utero--influence on head circumference in newborns. Seizure. 2009;18:672-5. PubMed
  28. Holmes LB, Mittendorf R, Shen A, Smith CR, Hernandez-Diaz S. Fetal effects of anticonvulsant polytherapies: different risks from different drug combinations. Arch Neurol. 2011;68:1275-81. PubMed
  29. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E et al. Dose-dependent teratogenicity of valproate in mono- and polytherapy: an observational study. Neurology. 2015;85(10):866-72. PubMed
  30. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, et al. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011 Jun 5. [Epub ahead of print] PubMed
  31. Vajda FJ, O'Brien TJ, Lander CM, Graham J, Roten A, Eadie MJ. Teratogenesis in repeated pregnancies in antiepileptic drug-treated women. Epilepsia. 2013;54:181-6. PubMed
  32. Williams G, King J, Cuningham M, Stephan M, Kerr B, Hersch JH. Fetal valproate syndrome and autism; additional evidence of an association. Dev Med Child Neurol 2001;43:202-6. PubMed
  33. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013;309:1696-703. PubMed
  34. Thisted E, Ebbesen F. Malformations, withdrawal manifestations, and hypoglycaemia after exposure to valproate in utero. Arch Dis Child 1993;69:288-91. PubMed
  35. Blotière PO, Raguideau F, Weill A, Elefant E, Perthus I, Goulet V et al. Risks of 23 specific malformations associated with prenatal exposure to 10 antiepileptic drugs. Neurology. 2019;93(2):e167-e180. PubMed

Författare: Karin Källén, Katarina Wide

- för Region Stockholm.