Kommentar kring studie om nikotinersättningsmedel och missbildningar

Ett flertal massmedia har refererat en nypublicerad studie [1], baserad på danska hälsoregister, som uppger sig icke finna någon effekt av den blivande moderns rökning på missbildningsrisken hos barnet men väl en sådan effekt av nikotinpreparat, som särskilt kopplades till ”muskuloskeletala” missbildningar, en synnerligen heterogen grupp som omfattar en blandning av mycket allvarliga missbildningar (till exempel extremitetsreduktioner) och bagatellartade tillstånd, till exempel lätt syndaktyli, polydaktyli eller lätta fotfelställningar.
Studien utfördes på 76 768 barn födda i enkelbörd. Uppgift om rökning respektive användning av nikotinpreparat baserades på intervjuer i relativt tidig graviditet och hänför sig till första trimester exponeringar.

Det första fyndet, att rökning inte är förenat med en ökad missbildningsrisk, motsäger resultatet av mycket stora undersökningar, som visat klara samband mellan moderns rökning och vissa specifika typer av missbildningar även om man inte kan se mer än ett svagt samband om man klumpar ihop alla former av missbildningar. Mest känt är sambandet med kluven läpp och gom, en effekt som också dessa författare ser trots den ganska begränsade storleken på materialet. Tidigare publicerade stora studier citeras inte av författarna. Den intresserade läsaren kan hänvisas till en översiktsartikel [2].

Arbetets huvudfynd är den misstänkta teratogena effekten av användning av nikotinpreparat (till exempel tuggummi eller plåster). Detta är en mycket viktig och intressant fråga. Om man inte ser någon effekt av nikotinpreparat medan effekten av rökning är välkänd, skulle detta tala för att det inte är nikotinet utan andra faktorer knutna till rökning, till exempel hypoxi, som utövar den skadliga effekten. Om en teratogen effekt ses av nikotinpreparat, finns det större skäl att knyta rökningens teratogena effekt till nikotinets egenverkan.

Författarens material är litet: 250 gravida kvinnor, som i tidig graviditet använt nikotinpreparat. Man finner totalt 19 missbildningar och anger att detta är en signifikant ökad frekvens. I jämförelsegruppen (icke rökare, icke nikotin) av
55 915 barn, hade 2 719 någon missbildningsdiagnos, 4,9 procent. Appliceras denna siffra på de 250 barn, vilkas mödrar använt nikotinpreparat, är det förväntade antalet med missbildning 12,2 och riskkvoten 1,56. Det observerade antalet av 19 har ett exakt 95 procent konfidensintervall av 11.4-29,7, det vill säga riskkvotens konfidensintervall är
0,93-2,41 och uppnår inte statistisk signifikans.

Bland dessa 19 missbildningar var 14 ”muskuloskeletala” varav 7 utgjorde höftledsluxationer (troligen inkluderande subluxationer och instabila höfter) och en ytterligare (ospecificerad) uppgavs vara minor varför 6 major kvarstod. Enligt Abstract är riskökningen för denna typ av missbildning efter exklusion av ”höftledsluxationer” signifikant hög (2,63 med ett 95-procentigt konfidensintervall av 1,53-4,52). Denna skattning bör då vara baserad på 7 fall. I artikelns resultatdel finner man för ”major” muskuloskeletala missbildningar en riskskattning av 2,05 (konfidensintervall 0,91-4,63, det vill säga inte signifikant). Skillnaden mellan de två riskskattningarna betingas alltså av ett ”minor” fall men endast den högre riskskattningen anges i Abstract. Beräknat med den ovan använda metoden blir riskskattningen för ”major” 1,99 med ett konfidensintervall av 0,73-4,34, det vill säga en föga övertygande effekt. Om istället Fisher’s tmetod används blir riskskattningen också 1,99 och det exakta konfidensintervallet 0,82-4,09, p=0,13.

En del av de relativt smala konfidensintervallen i artikeln beror sannolikt på exakta analysmetoder inte använts, vilket är att rekommendera vid små tal. Så vitt man kan bedöma av text och tabeller har ingen korrektion gjorts för confounders i analysen av effekten av nikotinpreparat.

Litet material i Medicinska Födelseregistret

I det svenska Medicinska Födelseregistret finns uppgifter om läkemedelsanvändning sedan 1995. Tyvärr är registreringen av nikotinpreparat mycket ofullständig – troligen uppfattas de inte som läkemedel av de gravida kvinnorna.

Trots att man (fram till och med 2003) har data för 773 906 barn, har endast 124 av dem en uppgiven exponering för nikotinpreparat. Bland dessa barn hade åtta en missbildningsdiagnos (identifierade från Medicinska Födelseregistret, Missbildningsregistret eller Slutenvårdsregistret). Det förväntade antalet är 6,2 barn – om man korrigerar för födelseår, moderns ålder och paritet 6,1 barn. Den observerade skillnaden i risk (1,3 ggr, har ett stort konfidensintervall: 0,58-2,58. Bland de åtta missbildade barnen fanns fyra med hjärtfel (en transposition, två ventrikelseptumdefekt och en förmaksseptumdefekt med renal dysplasi), vilket onekligen är mycket men givetvis kan vara en slump, ett barn hade instabil höft, ett nävus, ett en övertalig tå och ett hydronefros. Det fanns alltså bara ett barn med ”allvarlig muskuloskeletal missbildning” även om också denna missbildning är relativt lindrig. Några slutsatser kan inte dras från detta lilla material men det styrker inte den danska tendensen.

Varken danska eller svenska data har alltså med säkerhet visat en teratogen effekt av användning av nikotinpreparat. Frågan är emellertid betydelsefull och förhoppningsvis kan i sinom tid ett tillräckligt stort material erhållas för att man skall kunna besvara frågan.

Man ska inte heller glömma bort att rökningen har en rad andra ogynnsamma effekter på fosterutvecklingen [3]. Hur det förhåller sig med dessa efter användning av nikotinpreparat har man ännu ingen kunskap om.

Bengt Källén
Professor, Tornbladinstituet, Lunds Universitet

Karin Källén
Docent, Tornbladinstituet, Lunds Universitet

1. Morales-Suárez-Varela MM, Bille C, Christensen K, Olsen J. Smoking habits, nicotine use, and congenital malformations. Obstetrics and Gynecology 2006;107(1): 51-57.
2. Källén K. Maternal smoking and congenital malformations. Fetal Matern Med Rev 2002; 14: 63-86.
3. Källén K. The impact of maternal smoking during pregnancy on delivery outcome. Europ J Publ Health 2001; 11: 329-333.
4.