Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

  • Start
  • / Nyheter
  • / Hearing uppmärksammade behov av patientnära klinisk forskning

Hearing uppmärksammade behov av patientnära klinisk forskning

Publicerat 2009-08-28

Oberoende medel behövs för patientnära klinisk forskning. Det blev tydligt vid en hearing med läkemedelsindustrin kring området generaliserad smärta, där det idag saknas godkända läkemedel. Så sammanfattade professor Lars L. Gustafsson, ordförande i Läksak, slutsatserna av hearingen.

Hearingen om farmakologisk behandling av generaliserad smärta var den femte i ordningen, där Läksak bjöd in läkemedelsindustrin. På marknaden finns idag inga läkemedel som är godkända mot generaliserad smärta, och europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA har nyligen avslagit sådana ansökningar.

Tidigare områden för hearings har bland annat varit cancer, diabetes och koagulation. Idén är att få en öppen dialog inom viktiga, aktuella områden där läkemedelsutvecklingen är snabb, och där det av medicinska, ekonomiska och mänskliga skäl kan finnas ett stort behov av informations- och kunskapsutbyte.

Inför hearingen om generaliserad smärta hade Läksak bett företagen att i sina presentationer besvara följande frågor:

  • På vilka patientgrupper finns preparatet studerat avseende effekt? Samsjuklighet med depression?
  • Vilka kontrollbehandlingar har man studerat?
  • Hur långa har studierna varit?
  • Hur många patienter fortsätter/avbryter behandlingen?
  • Vilka primära utfallsmått har man valt?
  • Vilken konkret patientnytta har man sett i studierna?
  • Vilka är de vanligaste biverkningarna? Vilka långtidsuppföljningar är gjorda på biverkningar?
  • Vilken plats anser ni att ert preparat har i terapiarsenalen?

Hearingen en ”innovationsbro”

Lars L. Gustafsson beskrev tidigare möten som framgångsrika fortbildningstillfällen och ”innovationsbroar” för att föra en dialog med industrin kring strukterat införande av nya läkemedel.

Sex företag var inbjudna till hearingen om behandling av generaliserad smärta, varav tre tackade ja: MSD med amitryptylin (Tryptizol), Pfizer med pregabalin (Lyrica) och Lilly med duloxetin (Cymbalta). Företrädare för Pfizer hörde senare av sig och ville avstå från att aktivt medverka på grund av att man överklagat europeiska läkemedelsmyndigheten EMEAs beslut att avslå registreringsansökan på indikationen fibromyalgi och inte ville störa processen. Docent Carl-Olav Stiller åtog sig att presentera dokumentationen för pregabalin och svara på frågor om preparatet. Företagsrepresentanterna ville närvara vid presentationen, vilket de också fick.

Tryptizol (amitriptylin) är godkänd för behandling vid depression respektive enures (sängvätning) under vissa villkor. Lyrica (pregabalin) är godkänd för behandling av perifer och central neuropatisk smärta hos vuxna, som tillägg vid epilepsi och vid generaliserat ångestsyndrom hos vuxna. Cymbalta (duloxetin) är godkänd för behandling av depression, smärtsam diabetesneuropati hos vuxna samt generaliserat ångestsyndrom.

Alla förskrivs dock också ”off-label” (utan godkänd indikation) i viss omfattning vid generaliserad smärta/fibromyalgi. De nyare medlen är dock betydligt dyrare än det äldre. En prisjämförelse visar att en behandling med Tryptizol (amitriptylin) 50 mg/dag kostar 440 kr/år, med Cymbalta (duloxetin) 60 mg/dag 4462 kr/år och med Lyrica (pregabalin) 300 mg/dag 6316 kr/år.

Vid exempelvis Karolinska Universitetssjukhuset förskrivs amitriptylin för 300 000 kr/år, och Cymbalta för 1,7 mkr, medan Lyrica närmar sig 4 mkr, helt inom den somatiska vården, inte psykiatrin, berättade ordförande för hearingen docent Bo Ringertz, vice ordförande i Läksak och medlem i Läksaks expertgrupp för analgetika och reumatologiska sjukdomar.

Förskrivs utan godkänd indikation

Europeiska läkemedelsmyndigheten EMEAs avslag på registreringsansökan för duloxetin och pregabalin på indikationen fibromyalgi har lett till en märklig situation, då dessa fortsätter att förskrivas utan godkänd indikation i ganska stor omfattning. Dessutom anges dessa preparat i vårdprogrammet för fibromyalgi med tillägget att de är registrerade för behandling av fibromyalgi i USA.

Pfizer har överklagat EMEAs beslut och valde därför att delta i hearingen men bara som passiv observatör i avvaktan på utgången av den juridiska processen. Företaget siktar på en ny ansökan, något som inte är aktuellt för de andra företagen enligt uppgifter som framkom vid hearingen.

Bo Ringertz klargjorde att inget av de preparat man diskuterade i dag var registrerade eller godkända för indikationen fibromyalgi i Europa. Tryptizol (amitriptylin) rekommenderas i Kloka Listan för behandling av generaliserade smärttillstånd som fibromyalgi. Docent Jan Persson, anestesikliniken, Karolinska Universitetssjukhuset och ordförande i Läksaks expertgrupp för analgetika och reumatologiska sjukdomar, inledde:

– Vi har hearings inom områden där nya läkemedel är på väg in eller som i det här fallet det handlar om ett stort, svårvärderat område, där det är viktigt att kunna ge råd till vården i Stockholm. Därför var det lite olyckligt att tre av de sex inbjudna företagen tackade nej.

Jan Persson gav därefter en översikt över området generaliserad smärta, där fem subgrupper kan definieras: ingen kronisk smärta, kronisk regional smärta, kronisk utbredd smärta, kronisk utbredd smärta enligt Manchesterdefinitionen samt fibromyalgi. Grupperna är dock inte klart åtskilda eller särskilt homogena. I internationell litteratur används termen ”generalized pain” eller oftare ”chronic widespread pain (CWP)”. Prevalensen för kronisk utbredd smärta är relaterad till ogynnsamma psykosociala faktorer, psykologisk hälsa och somatisk sjuklighet. Prevalensen varierar också kraftigt mellan exempelvis europeiska länder och är tre gånger högre i exempelvis Estland än i England med siffran för Sverige däremellan.

Överlappande symtombild

Symtom associerade med fibromyalgi och CWP omfattar trötthet, orolig tarm, sömnstörningar, kronisk huvudvärk, käksmärtor, kognitiv störning/minnesstörning, morgonstelhet, domningar och krypningar, yrsel och hudkänslighet. Symtomatologin finns beskriven sedan mer än ett sekel under olika beteckningar som exempelvis mjukdelsreumatism. En del reumatologer vill dock inte befatta sig med den här typen av smärttillstånd, sade Jan Persson, bland annat på grund av att det symtommässigt är så hög grad av överlappning med andra oklara tillstånd.

Vad gäller patogenesen har tidigare föreställningar om ”muskelpatologi” som en störning i musklernas syresättning mer eller mindre övergivits. Enligt det aktuella regionala vårdprogrammet av Eva Kosek och Monika Löfgren omfattar sannolikt patofysiologin i stället CNS-störningar och neuroendokrin dysfunktion. Till de förra hör bland annat förhöjda halter av substans P, låga halter av serotoninmetaboliten 5- HIAA och sänkta halter av tillväxthormonet somatomedin C. Till den senare hör störningar i hypotalamus-hypofys-binjurebark-axeln och ökad basal sympatikusaktivitet. Sannolikt förklaras symtomen vid fibromyalgi av en komplicerad interaktion mellan perifera och centralnervösa faktorer, sammanfattade Jan Persson.

Nyare gliacellsteori

Ett forskningsmässigt hett tillskott till dessa tänkbara determinanter är aktivering av gliaceller, vilka utgör 80-90 procent av cellpopulationen i CNS. Gliacellsmekanismen har nämnts som en del av en tänkbar ”neuropatisk smärttriad” tillsammans med immunologiskt kompetenta celler och neuron. Vid retning aktiveras gliacellerna, vilket kan påverka nervfortledning och leda till långvariga smärttillstånd.

En nyare teori om fibromyalgi föreslår att symtomen uppstår och vidmakthålls av oordnade sensoriska processer på central nivå.

Tänkbara farmakologiska angreppsmekanismer för generaliserad smärta är antineuropatiska farmaka, och farmaka riktade mot gliacellsaktivering. I det senare fallet vore det intressant med en svensk klinisk prövning av medlet ibudilast, ett läkemedel som utvecklades för omkring 20 år sedan mot astma och som hämmar gliacellsaktivering, menade Jan Persson.

Fibromyalgi är en sjukdom som gäckar kliniker och plågar patienter, bland vilka lejonparten av ännu okänd anledning är kvinnor.

– Många patienter som lider av inflammatoriska sjukdomar och samtidigt har fibromyalgiliknande symtom fortsätter att ha ont, trots att vi framgångsrikt lyckas behandla inflammationen med kostsam, elegant behandling. Kanske blir rentav patienter med exempelvis ledgångsreumatism som länge haft starka smärtor och fått otillräcklig hjälp präglade, så att smärtan förstärks och blir kronisk. Vi måste försöka att bättre förstå dessa patienter och deras problem, sade Bo Ringertz.

Viktigt utvärdera behandlingen

Jan Persson fortsatte:
– Det går i dag inte att få fram indikationsrelaterad statistik, exempelvis över hur läkemedel används vid diagnosen fibromyalgi. Det hela kompliceras av att många kolleger sätter diagnosen ganska lättvindigt. Av de patienter vi ser på smärtmottagningarna med diagnosen fibromyalgi är det många som egentligen inte uppfyller kriterierna.

– I Kloka Listan föreslår vi behandling enligt rekommendationen för neuropatisk smärta. Hur länge man ska hålla på och behandla beror på hur länge man har en effekt. Man ska utvärdera effekten av sin behandling, men där brister det tyvärr ofta.

– Det är inte fel att försöksvis förskriva dessa medel mot fibromyalgi eller andra generaliserade smärttillstånd. Men om preparaten förskrivs på en sådan här diagnos innebär det problem om man inte regelbundet utvärderar behandlingen och sätter ut medlen om de inte fungerar. Å andra sidan behöver en diagnos inte heller automatiskt innebära ett behandlingsförsök med läkemedel. Läkemedelsbehandling är bara en liten del av omhändertagandet med tanke på att dessa patienter ofta har andra problem.

Företag om amitryptylin

Presentationen från företagsrepresentanter inleddes med MSD och dess medicinske informationschef Patrik Liljegren. Han klargjorde att han inte skulle redovisa några inhouse-data från MSD utan data från fristående publicerad litteratur. Med åren har det skett en konstant trend mot förskrivning av lägsta styrkan amitriptylin (från 50 mg till 10 mg), troligen på grund av det mer ges till smärtbehandling än depressionsbehandling i dag.

Amitriptylin var förstahandsmedel i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer 2007 för behandling av perifer neuropatisk smärta och central neuropatisk smärta efter stroke, enligt fristående forskning. Det har även använts vid fibromyalgi internationellt. Enligt en metaanalys av 13 studier av amitriptylin vid fibromyalgi uppnåddes en minskning av smärtintensiteten i 10 studier av 11, minskning av trötthet i 8 studier av 10 och förbättrad livskvalitet i 3 studier av fyra. Men storleken på smärtminskningen var blygsam.

Patrik Liljegren framhöll att studierna som gjorts använder väldigt olika metoder, och deras kvalitet växlar. Var för sig är de för små för att man ska kunna dra slutsatser av dem. Behandlingsdurationen är också begränsad. Endast en studie är längre än 12 veckor. Slutligen finns nästan inga data för andra än vita kvinnor 18-70 år.

Inga incitament för industrin

På en direkt fråga om MSD ämnade öka sin aktivitet kring amitriptylin, där patenten gått ut, svarade företagets företrädare att man diskuterat att söka registrering för smärtindikationen, men att man i avsaknad av patentskydd eller modern dokumentation saknar incitament att lägga tid och pengar på detta. MSD har idag inget studieprogram för generaliserad smärta och använder av princip inte data som man inte själv tagit fram genom egna studier.

Situationen sammanfattades av docent Carl-Olav Stiller, klinisk farmakolog och medlem av Läksaks expertgrupp för analgetika och reumatologiska sjukdomar:

– Man sitter på ett värdefullt läkemedel men kan inte utnyttja det, eftersom indikationen fibromyalgi inte är satt. Man borde kunna lösa knuten, men det är tydligen inte lätt.

Lars L. Gustafsson menade att vi i dag lurar patienterna att de nya, dyrare läkemedlen är bättre än beprövade antidepressiva vid generaliserad smärta, samtidigt som företagen inte tar fram mer data än som krävs av myndigheterna, men som skulle behövas för att exempelvis jämföra olika preparat. Detta ställer beslutsfattare inför ett dilemma. Informationschefen på MSD Patrik Liljegren medgav att det fanns ett allmänintresse i frågan. Lars L. Gustafsson frågade om samhället borde kräva fler studier, och en annan företrädare för MSD svarade:

– Vi tar fram patentskyddade läkemedel, det är modellen som gäller, även om jag som medborgare och patient kan tycka att vi måste hitta en annan modell för läkemedelsutveckling, om läkare finner det är värdefullt att använda medel utanför indikationen. Vår värld styrs mycket av indikationer, och vad man legalt tar ansvar för.

Carl-Olav Stiller sade att amitryptylin är förstahandsmedel på många håll i landet, och att det därför inte borde vara omöjligt att samla in och poola effektdata på flera tusen personer. Företrädare för MSD uttalade sig försiktigt positivt till att medverka vid framtagningen av mer data, kanske inom ramen för kvalitetssäkring tillsammans med landstingen.

Placebokontrollerade pregabalinstudier

Carl-Olav Stiller presenterade därefter resultaten av två studier av pregabalin vid fibromyalgi med placebo som jämförelsesubstans (komparator) med liknande upplägg. Den första studien av Mease och medarbetare publicerad i Journal of Rheumatology och sponsrad av Pfizer, var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas-2 studie. Primära effektmått mättes bland annat med instrument som skattade patientens totala intryck av förändring samt en FIQ, ett enkätinstrument för fibromyalgi med 20 dimensioner.

Patienternas baslinjevärden skattades med ett mätinstrument som också tog hänsyn till ångest- och depressionsnivåer, vilket är ett stort plus, eftersom man har diskuterat hur mycket av en läkemedelseffekt på fibromyalgin som egentligen är en effekt av en ångestlindring (samtidigt som patienten kan tänkas ha kvar en subklinisk depression). Studien visade en minimal skillnad jämfört med placebo. Minskningen enligt FIQ visade ingen signifikant skillnad men sömnen förbättrades mer i pregabalingrupperna jämfört med placebo, även om trötthet och dåsighet var en vanlig biverkan. Slutsatsen stöder en roll för pregabalin i behandlingen av smärta och sömnstörningar hos patienter med fibromyalgi. I placebogruppen uppskattade 35 procent att de blev påtagligt förbättrade (”much or very much improved”). Andelen i pregabalingruppen varierade mellan 41 och 46 procent. Men effekten var måttlig.

En dubbel-blind, randomiserad studie av Arnold och medarbetare från 2008 i Journal of Pain mätte effekten av tre olika doser pregabalin (300, 450 och 600 mg) mot placebo, skattade med dagliga pain scores. En påtaglig ökning sågs av uppgiven smärtlindring från 15 procent för placebogruppen till 30 procent i gruppen med högsta dosen farmaka, medan smärtskattning enligt VAS-skalan (Visual Analogue Scale) inte uppvisade någon större skillnad. Effekten på ångest och depression motsvarade den i den första studien, alltså en blygsam effekt.
I denna studie uppskattade endast 23 procent i placebogruppen att de blev påtagligt förbättrade. Andelen i pregabalingrupperna varierade mellan 32 och 46 procent. Denna skillnad motsvarar ett ”numbers needed to treat”-värde mellan 6 och 11.

Om man slår ihop data från båda studierna anger 29 procent av de placebobehandlade patienterna att de blivit påtagligt bättre. Motsvarande siffra för 300 mg, 450 mg och 600 mg pregabalin är 38, 44 och 45 procent. Cirka 75 procent av den observerade effekten beror således på placeboeffekten. Det är också anmärkningsvärt att 600 mg inte verkar vara mycket effektivare vid fibromyalgi än 450 mg.

Efterlyser studier med jämförelsepreparat

Carl-Olav Stiller sammanfattade:
– Vården hade vunnit mycket på att veta hur pregabalin förhåller sig till en aktiv substans som komparator, exempelvis amitriptylin. Med tanke på att det är förhållandevis lätt att avgöra om patienterna fått pregabalin eller placebo, hade en jämförelse mot en så kallad aktiv placebo, exempelvis ett antihistamin, som används vid åksjuka, varit värdefull. Men det krävs ju inte av några myndigheter.

– Även om pregabalin alltså inte är registrerad vid indikationen fibromyalgi i Sverige vet många läkare att det är registrerat i USA. Och det räcker för många läkare som vill behandla dessa säkert ibland krävande patienter, som självklart söker lindring. Personligen kan jag förstå om man i ett desperat läge vill pröva allt. Det kan vara svårt för läkarna att stå emot patienternas önskemål, och en liten effekt finns ju också dokumenterad.

–Men om läkaren väljer att sätta in det, är det också viktigt att man dokumenterar detta när man sätter in och sätter ut det och är överens med patienten, att man trappar ut vid ingen förbättring. Sedan vet vi ju inte riktigt vilka patienter som tjänar mest på behandlingen, och inte heller om den slår mest mot andra komponenter i sjukdomsbilden eller mot smärtan.

Bo Ringertz bekräftade att preparatet har medvind. Inköpen eller förskrivningen på Karolinska Universitetssjukhuset ökade med 30 procent från 2007-2008.

Om orsakerna till att USAs kontrollmyndighet FDA och europeiska EMEA resonerar olika kring pregabalin kunde experterna bara spekulera. Skilda behandlingstraditioner eller olika kostnadsbedömningar, var några svar. Någon i publiken frågade om det gick att förutsäga vilka patienter som skulle svara på behandlingen utifrån subgruppsanalyser, men Carl-Olav Stiller ansåg detta vara en stor utmaning idag, av olika skäl.

De två studierna som Carl-Olav Stiller presenterat var de enda han funnit i PubMed. Sedan han avslutat sin presentation, berättade emellertid företrädare för Pfizer att det finns ytterligare tre publicerade studier på pregabalin med frågeställningen fibromyalgi.

Placebokontrollerade duloxetinstudier

Pär Svanborg, klinisk forskningsläkare inom CNS-området på Lilly, redovisade fem studier på duloxetin mot kronisk smärta. Studierna var gjorda mot placebo med doser från 20 mg-120 mg, behandlingstider på 12-56 veckor, på sammanlagt över 1 000 patienter.

Resultaten var att duloxetin var statistiskt överlägset placebo i doserna 60 mg och 120 mg och gav minskning på genomsnittlig smärtskattning enligt instrumentet BPI på minst 30 procent. Smärtlindringseffekten var huvudsakligen en direkt effekt som inte medierades via en förbättring av de depressiva symtomen. Vad gällde den antidepressiva effekten var duloxetin överlägsen placebo för patienter med samtidig primär depressiv sjukdom enligt poolade data. Medlet var också överlägset placebo vid mätningar av livskvalitet och funktionsförmåga. Patienter som svarade väl på 60 mg och sedan randomiserades att fortsätta med 60 mg i den 56 veckor långa långtidsstudien rapporterade endast lättare smärtor i slutet av perioden.

Biverkningsuppföljning under 60 veckor visade dock att uppemot 40 procent av patienterna upplevde illamående, 29 procent huvudvärk och 20 procent sömnsvårigheter.

I slutdiskussionen återkom Carl-Olav Stiller och Lars L. Gustafsson till önskvärdheten av att designa studier som inkluderar etablerad bästa behandling. Behovet av sådana studier kommer att växa i framtiden vid finansieringen av nya, dyra läkemedel. Experterna från Läksak menade att sjukvården måste skapa förutsättningar för dessa studier och av kostnadsmässiga, medicinska och etiska skäl söka generera de data som saknas.

Pär Svanborg, Lilly, meddelade att företaget planerar att göra en jämförande studie mellan duloxetin och pregabalin.

Data från metaanalyser

Carl-Olav Stiller redogjorde kort för data från två nyligen publicerade metaanalyser, en av Häuser och medarbetare 2009 i JAMA och den andra av Nishishinya och medarbetare i Journal of Rheumatology. Den förstnämnda metaanalysen omfattade 18 studier med 1427 patienter. Den jämförde effekterna på smärta, trötthet, sömnstörningar, depression och livskvalitet av tre behandlingar; en sammanslagen grupp av duloxetin och milnacipran (ett antidepressivum av SNRI-typ, vars tillverkare också inbjudits vara med på hearingen men avböjt), vidare en sammanslagen grupp av tricykliska antidepressiva (TCA) och amitriptylin och slutligen en grupp med SSRI-preparat.

Gruppen TCA-amitriptylin var överlägsen de andra två grupperna vid smärta, trötthet och sömnstörning. SSRI visade bäst effekt på skattad livskvalitet, medan data för depression var svårtydda med en stor spännvid i konfidensintervallet fördelat på båda sidor om nollpunkten.
Studierna av amitryptylin var också korta.

Lars L. Gustafsson påpekade också en ytterligare faktor som försvårar terapin. Läkemedelsmetabolismen av flera tricyklika såsom amitriptylin varierar kraftigt mellan olika individer. En del av de skillnader i behandlingseffekter som studierna visar kan alltså vara både farmakokinetiska och farmakodynamiska. Han kallade hearingen ”intressant” och avslutade:

– Vi är tillbaka vid behovet av samhällsfinansierade studier. Expertgruppen borde kanske på försök initiera en studie med finansiering vid Stockholms läns landsting, exempelvis på fibromyalgi.

David Finer

Senast ändrad 2018-01-04