Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

  • Start
  • / Nyheter
  • / Evidens, etik i samband med nya läkemedel ämne för expertmöte

Evidens, etik i samband med nya läkemedel ämne för expertmöte

Publicerat 2012-11-20

Kan nya läkemedel betraktas som omogna bebisar eller flygfärdiga tonåringar? Och klarar industrin och myndigheterna av en "gemensam vårdnad"? Liknelsen – myntad av Läkemedelsindustriföreningens vd Anders Blanck – blev bevingad under seminariet "Läkemedel – evidens – etik och prioriteringar" som ordnades av Stockholms läns läkemedelskommitté nyligen.

Ett flertal svåra frågor kring nya läkemedel, behandling av sällsynta sjukdomar samt dyra läkemedel med en osäker nytta diskuterades. Behandlingen med TNF-hämmare i Stockholm lyftes fram som exempel på kunskapsbaserad förskrivning.

Björn Wettermark, apotekare, docent och enhetschef, hälso- och sjukvårdsförvaltningen talade om stockholmarnas läkemedelsanvändning.

Utifrån data om läkemedelsförsäljningen på recept och rekvisition berättade han att andelen läkemedel av sjukvårdskostnaderna legat stilla sedan 2002.

Läkemedel och vård ökar i takt

Läkemedelskostnaderna ökar numera i princip i samma takt som sjukvårdskostnaderna. Andelen rekvisitionsläkemedel växer. Volymmässigt täcker Kloka Listan in 85 procent av de använda läkemedlen, men kostnadsmässigt står Kloka Listans läkemedel för en allt mindre andel. För recepten står läkemedlen i Kloka Listan inklusive tillägg för drygt 50 procent av kostnaden. För rekvisitionsläkemedlen täcks bara strax under 30 procent.

SLL är både bättre och sämre än andra landsting. För TNF-alfahämmare är SLL enligt Svensk reumatologis kvalitetsregister ett av de landsting som har den högsta användningen i landet. Här ska fler behandlas enligt nationella riktlinjer. Vad gäller andelen patienter som köper ut statiner efter hjärtinfarkt hamnar Stockholm enligt Socialstyrelsens och Sveriges kommuner och landstings öppna jämförelser lägst i landet. Men sambanden är inte enkla. Trots den låga statinanvändningen ligger Stockholm på sjätte plats vad gäller hjärtinfarktöverlevnad efter ett år.

Stora regionala skillnader

IMS Health Rapport, från oktober 2009, påvisade stora regionala skillnader i läkemedelsbehandling i Sverige. Den största var för alzheimermedel mellan olika kommuner i Stockholm, men bilden var inte entydig, och det var en stor variation mellan olika terapiområden i landsting med hög respektive låg användning av de nya läkemedlen.

– Jag tror inte det var mindre variationer förr, snarare har vi fått mer tillgängliga data, bättre överblick och mer enhetliga rekommendationer i landet. Jämfört med andra länder är bilden av läkemedelsanvändningen blandad, där vi ibland har en högre användning, ibland en lägre. Sammanfattningsvis finns det få internationella jämförelser. Fortfarande behövs mer kunskap om hur läkemedlen de facto används i relation till andra behandlingsmetoder och sambandet mellan läkemedel och medicinska utfall. Troligen är kostnaderna höga för felaktig läkemedelsanvändning, sade Björn Wettermark.

Jämförde läkemedel med barn

I sitt föredrag om läkemedelsföretagens roll vid introduktion av nya läkemedel jämförde Anders Blanck, vd, Läkemedelsindustriföreningen läkemedlen vid barn och tonåringar.

– Tidigare var nya läkemedel som tonåringar, som industrin visste ganska mycket om, och som de "lämnade över" till hälso- och sjukvården. Nu är nya läkemedel som bebisar. Vi vet betydligt mindre om dem, och företagen behöver ha "gemensam vårdnad" om dem tillsammans med hälso- och sjukvården, sade Anders Blanck.

Företagen har vissa fördelar kring kunskapen om sina läkemedel. De finns också närvarande på många olika platser och kan därigenom samla in och sprida information. Men hur får vi till ett samarbete kring kunskap och kompetens i praktiken? frågade Blanck. I ett läge, där de tekniska möjligheterna för uppföljning ännu inte finns på plats är personliga kontakter mellan företag och omvärld nödvändiga. Här behövs tydliga samarbetsformer och respekt för varandras roller. Mer samarbete efterfrågas från båda sidor. Blanck berörde också kritiken mot industrin.

– Jag tolkar det som att kritikerna inte tycker det som kommer idag är nya innovativa läkemedel eller att det är för lite av den varan. Man vill också ha nya företag, när andra försvinner samt då ta del av företagens kunskap och expertis. Tydligen tillhandahåller vi inte detta. Och så vill man ha mer klinisk forskning, sade Anders Blanck.

Krock mellan kulturer

I mångt och mycket har företagen och vården goda relationer, men det finns en tydlig kulturkrock och olika världsbilder, ansåg Anders Blanck. Sjukvården anser att läkemedelsföretagen är alltför fokuserade på kortsiktiga vinster. Vården säger själva att de har ett alltför ensidigt kostnadsfokus. Det brister i traditioner, erfarenheter, och det finns ett ömsesidigt misstroende, sade han.

– Industrin är väldigt global, medan vården tenderar att vara väldigt lokal. Det går inte alltid ihop. Från företagens sida har vi inte lyckats förmedla bilden att läkemedel inte är någon "gökunge", som tränger ut annan sjukvård ur boet. Ansvariga politiker har fortfarande bilden att läkemedelskostnaderna skenar, trots att de ökar i långsammare takt än övriga sjukvårdskostnader.

I en kommentar tyckte Eva Andersén Karlsson, ordförande i Stockholms läns läkemedelskommitté, inte att bilden var så negativ som Blanck påstått. Bra läkemedel kommer alltid fram, tiden och erfarenheten har betydelse, menade hon.

Nya läkemedel inte alltid bättre än gamla

Rickard Malmström, docent, överläkare och chef för området för läkemedelssäkerhet och läkemedelsutvärdering, avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset redogjorde för vanliga frågor utifrån läkemedelskommitténs perspektiv.

I sin värdering av läkemedel utgår kommittén framförallt från så kallade "pivotala" (stora, avgörande) prövningar som ligger till grund för läkemedlets godkännande (av EMA, FDA och så vidare). Kravet för godkännande är vanligen att det nya läkemedlet ska uppvisa "non-inferiority" i relation till (vara "icke sämre än") det etablerade läkemedel som det jämförts med.

Nya läkemedel är således inte alltid bättre än gamla. Kommittén måste utvärdera effekter, nytta, säkerhet och kostnadseffektiviteten (den svåraste parametern att fastställa). Det kan finnas sanna och värdefulla fördelar för patienterna, till exempel om inget bra alternativ existerar, eller om det nya läkemedlet är bättre än de äldre alternativen. Även om läkemedel betraktas som säkra, finns behov av kontinuerlig uppföljning de första åren på marknaden.

Dokumentationen baseras i bästa fall på kliniska prövningar som är:

  • jämförda med kontrollgrupp (och med relevanta jämförelser)
  • baserade på bra patientselektion (ger generaliserbara resultat)
  • randomiserade (för att undvika "confounding")
  • dubbel-blinda (för att undvika "bias")
  • prospektiva (alltså observationer under behandlingen)
  • inriktade på relevanta effekter
  • tillräckligt omfattande (för hållbar statistisk analys)
  • korrekt utvärderade ("intention-to-treat", alltså att alla patienter är med)

– Men dokumentationens kvalitet varierar dock betänkligt, sade Malmström.

Skillnad prövning – praktik

Det finns viktiga skillnader mellan läkemedels effektivitet i kliniska prövningar och motsvarande i vårdens vardag, klinisk praxis. I kliniska prövningar är:

  • patienturvalet relativt snävt
  • de diagnostiska kriterierna strikta
  • patienterna välinformerade, motiverade och har fått ge sitt informerade samtycke
  • uppföljningen bättre.

Därför går resultat från kliniska prövningar inte utan vidare att direktöversätta till vården.

Rickard Malmström tog exemplet nya perorala antikoagulantia. Dessa uppvisar lovande effekt och säkerhet från kliniska prövningar, men att översätta detta till klinisk praxis är en annan sak.

Perorala antikoagulantia en "bebis"

– Denna väldigt efterlängtade och angelägna läkemedelsklass kan vi kalla för en "bebis". Vi skulle gärna vårda dem tillsammans med företagen. Men tyvärr får vi känslan att företagen betraktar dem som tonåringar, sade Malmström med hänvisning till Anders Blancks tidigare terminologi.

Studierna har gjorts på selekterade patientgrupper, fortsatte han. Äldre patienter, patienter med nedsatt njurfunktion och med komorbiditet har exkluderats, trots att dessa hör till de vanligaste patienterna i verkligheten.

– Med warfarin kan vi följa patienten och vilken effekt läkemedlet har på individuell nivå och därmed justera till rätt dos och till rätt patient, men de nya medlen lanseras utan möjlighet till detta. De är inte riktigt så enkla, säkra och lättanvända som företagen säger. Effekten och säkerheten är dos- och koncentrationsberoende, så det gäller att ge rätt dos. För låg dos antikoagulantia ger för dålig skyddseffekt mot blodpropp, för hög dos ger istället ökad risk för blödning. Vad gäller till exempel dabigatran, förefaller en icke försumbar andel av patienterna hamna antingen för högt eller för lågt i plasmakoncentrationer enligt RE-LY-studien. Så variabel läkemedelsexponering kan få kliniska konsekvenser. Vi vet föga om följsamheten i verkliga livet, men vi tror att det i vissa lägen kan vara användbart att mäta läkemedelshalter i plasma och läkemedelseffekter för att få en uppfattning, sade Rickard Malmström. Detsamma gäller till exempel i situationer som allvarlig blödning eller inför akut kirurgi.

– Vi vill skynda långsamt och hantera "bebisen" försiktigt och helst i samarbete med företagen ta fram metoder för en patientsäker användning.

Vikten av långtidsdata

– Vid godkännandet av ett nytt läkemedel vet man oftast föga om de allvarliga men sällsynta biverkningarna. Detta i viss kontrast mot äldre medel, eftersom vi har längre tids erfarenhet av deras användning.

Rickard Malmström räknade upp flera läkemedelsklasser som uppvisar exempel på ökad hjärt-kärldödlighet och sjuklighet i större kliniska prövningar eller metaanalyser. Det gäller Cox 2-hämmare, läkemedel för hormonsubstitution, rosiglitazon, ett antidiabetiskt läkemedel, det lipidsänkande läkemedlet torcetrapib (som för övrigt inte blev godkänt just på grund av detta) och flera antiarytmika, sade Malmström.

Surrogatmått skapar osäkerhet

För läkemedel som är avsedda för kroniskt bruk i stora befolkningsgrupper i syftet att minska sjuklighet och dödlighet, bör krävas att de bevisligen påverkar dessa "hårda endpoints", menade han. Ofta används surrogatmått. Men det kan vara svårt att veta vilka surrogatmått man ska välja och hur det ska tolkas.

– Hur ska man exempelvis mäta effekter av blodproppslösande behandling vid stroke – på blodflöde i hjärnan, på hjärnskadans storlek, neurologiska skattningar, ADL (activities of daily living) eller livskvalitet? Och kanske bör man mäta överlevnad eller handikapp? Hur ska man diskutera nya läkemedel med väldigt lovande data, när det endast rör surrogatmått?

Sammanfattningsvis sade Malmström att:

  • hänsyn måste tas till viktiga skillnader mellan klinisk prövning och "real life"
  • surrogatmått bör diskuteras med försiktighet
  • avsaknad av långtidssäkerhetsdata är ALLTID ett viktigt observandum
  • publicerade data ger inte alltid hela bilden.

TNF-hämmare likvärdiga inom reumatologin

Johan Bratt, överläkare, docent, reumatologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset talade om biologiska läkemedel inom reumatologin.

TNF-läkemedel används brett; de är bra och säkra. Idag finns fem anti-TNF-läkemedel på marknaden: Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia och Simponi, vilka är helt likvärdiga vid reumatoid artrit (RA). De fyra sistnämnda kostar nästan exakt lika mycket, trots konkurrensen och flera indikationer.

Svensk reumatologi var tidigt ute med evidensbaserad medicin genom register för nydebuterad RA och EIRA (epidemiologisk undersökning av riskfaktorer för reumatoid artrit). När de biologiska läkemedlen kom 1999, infördes strikta uppföljningsregler under licenstiden och också fortsättningsvis. Dessa har kopplats till rutiner på mottagningen som grund för kontinuerlig uppföljning, där det bland ingår att patienter gör självskattningar på kliniken eller hemifrån, och data importeras till journalverktyget Take Care.

Försäljningen av TNF-hämmare har ökat kraftigt, mellan 2007–2010 från omkring 1,3 miljarder kronor till närmare 2 miljarder kronor. Öppna jämförelser 2011 visade att andelen patienter med biologiska läkemedel vid RA var för hela riket omkring 20 procent, där Stockholm ledde med omkring 27 procent och med totalt 7 500 patienter i landet, en täckning på 87 procent.

– Den höga användningen inom SLL tyder på att förskrivningen är kunskapsbaserad, menade Eva Andersén Karlsson.

Enligt Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV) genomgång/beslut med motivering kvarstår Enbrel och Humira inom förmånen utan begränsning eftersom priserna sänkts så de ligger i nivå med Simponi och Cimzia. Årskostnaden är omkring 136 000 kronor per patient. Remicade kvarstår inom förmånen utan begränsning. Remicade i dosen ≤300 mg kostar mindre än övriga TNF- hämmare. TLV finner det styrkt att den huvudsakliga användningen ligger ≤300 mg.

Kostnadseffektivitet avgörande

Läkemedelskommitténs bedömning har varit att det på gruppnivå inte tycks vara några skillnader mellan de fem i Sverige tillgängliga TNF-hämmarnas behandlingseffekt vid de aktuella indikationerna. Direkt jämförande studier saknas, men indirekta jämförelser visar inte på statistiskt säkerställda skillnader. Därmed blir kostnadseffektivitetsprincipen avgörande.

Remicade 200 mg var 8:e vecka kostar 72 000 per år och Remicade 300 mg var 8:e vecka kostar 100 000 per år. Kloka Listan rekommenderar Remicade vid RA, och Reumatologen Karolinska universitetssjukhuset följer denna rekommendation.

Läkemedelsrådet Karolinska arbetar vidare kring de biologiska läkemedlen genom

  • uppföljning av följsamhet till nationella och lokala riktlinjer
  • återkoppling på kliniknivå av förskrivningsmönster
  • regelbundna terapikonferenser inom verksamheterna
  • deltagande i utsättningsstudier
  • förhandling om rabatter.

Nya utmaningar inom cancervården

Roger Henriksson, ordförande i expertrådet för onkologiska sjukdomar pratade om att arbeta med patientens perspektiv i en jämlik cancervård. Fler cancerpatienter lever idag längre och med bättre livskvalitet. Men att många sjuka gått från en dödsdom till en kronisk sjukdom innebär också nya utmaningar för vården och forskningen med nya krav, särskilt som nya behandlingar kommer i en strid ström. De direkta läkemedelskostnaderna för behandling av cancersjukdomarna är bara 7–8 procent av vårdkostnaderna.

Många män i Sverige har idag problem med sin prostata. Prevalens av prostatacancer är 74 000 (incidensen 2010 omkring 9 000 nya fall), vilket utgör 32 procent av all manlig cancer, varav många fler kommer att överleva längre, vilket innebär en formidabel utmaning. Största delen av ökningen beror på ökad diagnostik (PSA) och fler äldre män, inte så mycket på grund av en egentlig ökning av sjukdomsrisken.

Screening utifrån PSA tveksam

Av 1000 män skulle 100 kunna få en allmän stigning av PSA över 3 ng per ml, varav 80 var normala, och 20 hade prostatacancer. Av dessa 20 är det en mindre del som har en farlig prostatacancer som ska behandlas. Detta utgör ett stort dilemma. Screening utifrån PSA är därför tveksam. Till detta kommer att prostatacancer har ett variabelt naturalförlopp. Många behandlingsalternativ finns, och det blir många beslut för patienten, anhöriga och sjukvården att ta ställning till – strålning, kirurgi, kastration, hormoner eller att avvakta med behandling.

– Vad vi väljer har att göra med patientens allmäntillstånd och symtom. Det är mer eller mindre ett konstfel att som läkare inte ta en "second opinion", eftersom behandlingen riskerar att påverka mannens livskvalitet på sätt som alla inte alltid är medvetna om.

Det finns enorma variationer i behandlingsrutiner och i överlevnad.

– Livskvalitet vid prostatacancer diskuteras allt mer. Patienterna vill ha ett så kallat normalt liv. Samlivet är viktigt även för äldre, samtidigt som behandlingar ofta är långvariga. Vi måste ta hänsyn inte bara till medicinens röst utan också till "livets röst". Mannen har rätt att själv ta ställning. Vi måste förbättra riskbedömningen, omhändertagandet och minska såväl över- som underbehandling, sade Roger Henriksson.

Nya läkemedel med palliativ ansats

Nya läkemedel kommer med palliativ ansats. För kemoterapi finns docetaxel som första linjens behandling vid progredierande hormonresistent sjukdom. Dessa relativt billiga cytostatika förlänger överlevnaden med i genomsnitt 4–8 månader.

Andra linjens behandling vid utbredd sjukdom med de nyligen registrerade cabazitaxel, och abirateron är en utmaning för sjukvården. De ger förbättringar i överlevnad, men i flera fall måste många patienter behandlas till en hög kostnad för att några ska ha nytta av det. Det finns många nya läkemedel, men endast mindre subpopulationer av patienterna svarar på behandlingen. Det gäller att kunna individualisera behandlingen men också att kunna ta bort de som inte har nytta av behandlingen.

Det är bra med patientföreningar, som ställer krav, tycker professor Henriksson. En överlevnadstid på några månader kan tyckas vara för lite för oss friska inom sjukvården, men kan för vissa patienter vara väldigt betydelsefull även om biverkningarna kan vara uttalade.

Sammantaget har vi nya läkemedel och tekniker som är dyrare, men som vi inte vet hur mycket bättre de är än befintlig terapi. Vem ska avgöra detta? Här finns en etisk dimension. Ett ökat antal patienter och en brist på personal är kommande utmaningar för vården.

Försenad diagnos vid sällsynt sjukdom

Carl-Gustaf Elinder, avdelningschef, professor, avdelningen stöd för evidensbaserad medicin, hälso- och sjukvårdsförvaltningen talade om särläkemedel för sällsynta sjukdomar. De definieras som sådana med en prevalens i EU på <5 av 10 000, ofta färre än ett fall på 10 000 invånare. Totalt finns 6000–8000 olika sjukdomar/diagnoser. De flesta är kroniska med stor påverkan på livskvalitet och diagnostiseras ofta under barnaåren. Ofta försenas diagnosen, det är brist på expertis och bra behandling, sjukvårdskostnaderna är höga och livskvaliteten påverkas.

EU stimulerar på olika sätt framtagningen av särläkemedel enligt regleringsbeslut från 1999 och 2000. Läkemedel är bra, viktiga och helt nödvändiga för vår verksamhet, men kostnaderna kan öka mer än vad en klinik- eller sjukhusbudget kan hantera. Vi kan tvingas prioritera enligt rättviseprinciper. Några exempel på särläkemedel är enzymersättningsbehandling (ERT) vid Hunters sjukdom, Fabrys sjukdom, Gauchers sjukdom och PKU.

Ryms inte i budgeten

Vid Hunters sjukdom – som är mycket ovanlig – var Karolinska universitetssjukhusets läkemedelråds bedömning att nyttan/effekten av läkemedlet (idursulfas) är måttlig, främst lindrande (inte livräddande) och detta till en kostnad av 10 miljoner kronor per år och vuxen patient. Det ryms inte i ersättningssystem eller budgetar, och en alternativ användning av samma belopp kan sägas göra mer nytta enligt rättviseprincipen.

Fabrys sjukdom är en x-bunden ärftlig medfödd brist/avsaknad av ett enzym som katalyserar ett metabolt steg i omsättningen av en typ av lipid, som då ansamlas i olika organ och vävnader, bland annat i njurarna. Prevalensen i befolkningen är mellan 1/17 000 till 1/117 000, alltså totalt skulle man i Sverige förvänta att finna 80–500 patienter.

Sjukdomen börjar i typiska fall i barndomen med svårförklarliga smärtor i händer, fötter och buken. Andra symptom är onormal trötthet, svårighet att svettas, överkänslighet för värme och obenägenhet att vilja delta i fysisk träning/aktivitet. Kärlförändringar är vanliga, njurpåverkan kan uppträda, och inlagringar kan påverka hjärtmuskeln med ökad risk för stroke samt andra neurologiska skador. Men enligt ovanstående siffror skulle färre än 5 procent av patienterna med Fabrys sjukdom utveckla terminal njursvikt.

Behandling med ERT (enzyme replacement therapy) ger minskad inlagring av lipiderna och bättre välbefinnande. Läkemedelskostnaden för att förebygga en negativ händelse blir också i detta fall mycket hög.

Vid Gauchers sjukdom leder enzymbristen till att olika organ, främst mjälten och levern, förstoras och skadas. I Sverige finns omkring fem personer med sjukdomen per miljon invånare, alltså totalt 50–60 personer. Läkemedelskostnaden för ERT är, med nuvarande prissättning, närmare 5 miljoner kronor per vuxen patient och år.

Upphandling initierad av SKL

Gruppen för nya läkemedelsterapier (NLT) inom Sveriges kommuner och landsting (SKL) har initierat en upphandling av läkemedel för behandling av Gauchers sjukdom. Förhoppningen är att få ett pris så att läkemedlen kan fortsätta användas även i framtiden. Förordningen om särläkemedel innebär viktiga stimulansåtgärder för missgynnade patienter med allvarliga, ofta livshotande sjukdomar.

Hittills har 55 särläkemedel godkänts för försäljning. Men risken är att det potentiellt kan vara ett sätt för företag att ta sig in på marknaden utan stora kostnader. Det finns också en risk för "indikationsglidning" – som måste utredas – och det krävs bättre uppföljning och krav på diagnostik.

Inom SLL gör särläkemedelsrådet under läkemedelskommittén en värdering av aktuellt särläkemedel och tydliggör i relation till kostnaden, ger rekommendationer till vårdgivarna, följer att förskrivning sker av rätt förskrivare, på rätt indikation och att behandlingens resultat fortlöpande följs upp och redovisas samt bevakar så att eventuell indikationsglidning är rimlig, och allt detta sker också nationellt i samverkan via SKL.

Krav på framtida studier

I den efterföljande diskussionen, som leddes av Eva Andersén Karlsson och Henrik Almkvist, chefläkare, hälso- och sjukvårdsförvaltningen, sade professor Paul Hjemdahl bland annat:

– Vi måste hitta smartare sätt att göra studier som är billigare, som är producentobundna, som svarar på andra frågor, styrs av andra värderingar och som finansieras av samhället.

Och Eva Andersén Karlsson menade:

– Att använda nya läkemedel på ett etiskt sätt innebär att vi lutar oss mot bästa evidens, och att prioriteringar blir nödvändiga. För att veta om läkemedlen har avsedd effekt på hälsa och sjuklighet erfordras en klok introduktion och uppföljning.

David Finer

Senast ändrad 2018-04-18