Symposium: Våga vara sexolog vid återkommande urinvägsinfektioner

Symposiet anordnades av expertrådet för urologi, och moderator var ordförande Tareq Alsaody, biträdande överläkare, urologkliniken, Karolinska universitetssjukhuset.

Christian G. Giske, överläkare, docent, klinisk mikrobiologi, Karolinska universitetssjukhuset och Karolinska institutet, Solna, talade om diagnostik av urinodlingar inklusive resistenssituationen.

ESBL-resistens ökar

År 2010–2012 var fördelningen av resistens för urinodlingsisolat i öppenvård som använde Karolinska universitetssjukhuset runt 35 procent för ampicillin, under 10 procent för ciprofloxacin och omkring 25 procent för trimetoprim, med mecillinam omkring 4 procent och cefadroxil 5 procent. Andelen ESBL ligger i underkant av 5 procent i urinodlingar.

ESBL medför resistens mot bland annat cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon och cefuroxim. ESBL-resistens ökar kraftigt och upptäcktes i över 8 000 fall 2013. ESBL är förknippad med högre dödlighet, sjuklighet och kostnader för sjukhusen. I Sverige har maximalt 5 procent av E. coli ESBL-resistens, vilket är bland det lägsta i Europa, men siffran för resistens i blododlingar i Stockholm ligger högre. Det är oroande att ESBL-förekomsten hos E. coli i blododlingar i Stockholm under 2013 ligger på 8 procent, även om det gått ned från 12 procent 2012.

Behandlingsalternativ vid ESBL-resistenta urinvägsinfektioner är fortfarande mecillinam och nitrofurantoin. För övriga viktiga patogener gäller följande resistensmönster:

• S. saprophyticus: mycket låg förekomst av resistens
  • Enstaka isolat resistenta mot ampicillin och cefadroxil (samma mekanism som MRSA)
  • Övriga resistenser (trimetoprim, nitrofurantoin) förekommer nästan inte alls
• Aerococcus
  • Oftast känsliga för amoxicillin
  • I regel resistenta mot trimsulfa och ofta mot ciprofloxacin
• Klebsiella och Proteus
  • Lägre resistens än hos E. coli
• Pseudomonas
  • Resistens inte ovanligt, men sällan en viktig patogen
  • Monoterapi med kinoloner leder ofta till resistensutveckling.

Empiriskt val av antibiotika

För att välja antibiotika empiriskt krävs kunskap om infektionstyp, om vanliga bakterier vid olika infektioner och om vilka antibiotika, som bakterier vid den aktuella institutionen (kliniken och eventuellt sjukhuset eller den geografiska regionen) oftast är känsliga för. Exempelvis har Norrtälje över lag lägre resistens än Stockholm.

Det är inte så svårt att behandla okomplicerade urinvägsinfektioner, då mecillinam och nitrofurantoin nästan alltid fungerar. Däremot är det hög resistens mot ciprofloxacin och trimsulfa, där det kan vara svårt att hitta bra alternativ hos män och vid komplicerad urinvägsinfektion.

Det utbredda resandet (framför allt med främst ryggsäcksburna ungdomar, så kallade backpackers) innebär nya risker. Kanske vore det motiverat att urinodla mer frikostigt, exempelvis vid UVI-symtom hos hemvända utlandsresenärer till högriskländer som Indien, sade Christian G. Giske.

Giske avslutade med att betona värdet av en relevant anamnes på urinodlingsremissen, eftersom det påverkar hanteringen av provet på laboratoriet. Många remisser är bristfälliga.

UVI-patienten i öppenvården

Per Hedman, med dr, överläkare, infektionsenheten, Södersjukhuset pratade om UVI-patienten i öppenvården med speciellt fokus på återkommande infektioner.

I en studie 2011 av de 25 vanligaste diagnoserna på 25 vårdcentraler inom Stockholms läns landsting, kom urinvägsinfektioner på sjunde plats, så det handlar om en vanlig typ av patient. Urinvägsinfektioner är främst en kvinnosjukdom, där 50–70 procent av alla kvinnor någon gång under livet får en UVI (och 20–30 procent har återkommande episoder). För män är motsvarande livstidsprevalens 10 procent.

Av kvinnor med nedre UVI riskerar 5 procent en övre UVI (pyelonefrit). En vanlig cystit innebär genomsnittligt sex symtomdagar och tre inaktivitetsdagar. Att behandla en cystit är mest en livskvalitetsfråga.

En kvalitativ studie av Leydon och medarbetare på 21 brittiska kvinnor av en kohort öppenvårdspatienter 18–70 år i BMJ 2010 visade att:

• många initialt var avvaktande till att söka behandling
• de upplevde att de inte hördes ordentligt av läkaren
• om läkaren förklarade och gav en prognos så läkte symtomen fortare
• flera skulle föredragit en annan behandling än antibiotika och var skeptiska mot piller men accepterade gärna alternativa behandlingar
• behandlande läkare trodde de ville ha antibiotika
• läkarna uppfattade att orsaken var relaterad till livsstil (6/20 angav sexuallivet), dålig hygien och så vidare.

En symtombaserad diagnos tillsammans med empiriskt använd antibiotika är den effektivaste och mest kostnadssparande strategin. De flesta (number needed to treat, NNT=1,6) botades efter tre dagars behandling. Detta bygger på en studie av Little och medarbetare, som jämförde fem olika behandlingar av urinvägsinfektioner i en randomiserad klinisk prövning. Per Hedman förespråkade en pragmatisk hållning. De som söker vård är de med mest besvär, och det är de som ska behandlas.

Sammanfattningsvis: det enklaste sättet att behandla okomplicerad urinvägsinfektion hos kvinnor är att om de säger de har trängningar och sveda, så bör de få recept på empiriskt fungerande antibiotika.

Odling vid UVI – när, var, hur?

Odling vid urinvägsinfektion görs om patienten är man, barn eller gravid kvinna och i övrigt vid:

• recidiverande urinvägsinfektion
• misstanke om resistent bakterie
• pyelonefrit.

Det kan också vara viktigt att ta reseanamnes. Har patienten nyligen gjort en resa, i så fall vart? Informationen kan vara relevant för att etablera om patienten kan vara bärare av ESBL-bakterie.

Hedman redogjorde för ett arbete av Hooton och medarbetare i New England Journal of Medicine 2013 om att tolka urinodlingssvar vid misstanke om cystit. I studien ingick 226 kvinnor 18–49 år med tillfällig, okomplicerad cystit. Hos 202 av kvinnorna jämfördes urinodlingar från vanlig mittstråleurin med blåsurin via kateter, som var standard.

Mittstrålefynd av enterokocker eller grupp B-streptokocker hade ingen prediktiv signifikans för blåsinfektion i någon som helst mängd – och borde inte behandlas. Däremot var fynd av E. coli i även mycket små mängder (102 per ml) av betydelse och borde behandlas.

Per Hedman varnade för att använda urinsticka för att påvisa urinvägsinfektion. Sensitivitet och specificitet är bristfälliga med risk att bidra till felaktig behandling av asymtomatisk bakteriuri.

Differentialdiagnoser vid cystit

Glöm inte differentialdiagnoser; vid cystit hos unga kvinnor kan det framför allt röra sig om sexuellt överförd smitta, uppmanade han.

Kloka Listan och Viss råder att använda ett växelbruk av antibiotika vid cystit med nitrofurantoin eller pivmecillinam. Fosfomycin är ett antibiotikum som finns på licens och som är intressant att använda som engångsbehandling för resistenta ESBL-producerande bakterier, men det kostar cirka 650 kr per dos.

Pyelonefrit kan komplicera

Omkring 5 procent av cystiter kan kompliceras med pyelonefrit. Inom en månad efter en genomliden cystit ökar risken att få pyelonefrit fyra gånger. Pyelonefrit är en klinisk diagnos som utmärks av:
– feber, frossa
– illamående, kräkningar
– bukvärk, flankömhet
– samtidiga cystitbesvär.

Hos äldre är det en utmaning att pyelonefrit inte alltid uppträder med feber men möjligen med mentala symtom. Här är det viktigt att säkra odlingar. Behandlingen är gärna en dos gentamicin intravenöst och insättande av ciprofloxacin i avvaktan på odlingssvar. De flesta pyelonefriter bör kunna skötas i öppenvård (bara 10–30 procent i slutenvård). Remiss till slutenvård kan vara aktuell om det uppträder:

• ihållande kräkningar
• sviktande blodtryck
• bukstatus med svår bukvärk och/eller kraftig palpationsömhet
• tveksam effekt på givet antibiotikum/misstanke om resistens
• misstanke om dålig följsamhet.

Återkommande urinvägsinfektioner (fler än två episoder per halvår eller tre per år hos kvinnor) drabbar var fjärde kvinna med akut UVI. Här gäller det att säkra urinodling med resistensundersökning vid återinsjuknande.

Recidiv kan vara resistens

De flesta recidividerande urinvägsinfektioner är nya infektioner, men det gäller att vara uppmärksam på recidiv, som kan bero på bakterieresistens. Ny infektion ska tills vidare behandlas empiriskt med antibiotika såsom tidigare nämnts för akut urinvägsinfektion.

Som regel finns inga underliggande anatomiska–fysiologiska orsaker till recidiven och därmed ingen anledning till remiss för urologisk utredning, cystoskopi med mera. Vid återkommande besvär och osäkerhet om orsaken, skicka gärna remiss till ultraljud; det är en snabb, billig, ofarlig utredning för att utesluta anatomisk avvikelse, manade Hedman.

Vid återkommande UVI kan sexuell aktivitet spela en stor roll. Det föreligger även ökad återfallsrisk, om man fått sin första urinvägsinfektion före 15 års ålder. Det finns också en genetisk överrisk, om mamman haft samma besvär.

Våga vara sexolog

Ett klokt råd till patienter med återkommande urinvägsinfektion är i första hand att försöka förstå orsaken till recidiven. Läkare bör ”våga vara sexolog” och föra en diskussion med patient om sexualvanor. Behandlingsråd i övrigt:

• en post-koital nitrofurantiontablett (Furadantin) 50 mg (dock endast efter noggrann konsultation med specialist och att man fastställt en direkt relation mellan samlag och infektion)
• undvika spermicider och kondomer med spermicider
• undvik viss sex, exempelvis analsex
• riklig dryck och uppmana att kissa ofta
• var varm om stjärten
• kissa efter koitus.

Följande råd är dåligt underbyggda och kan inte ges som allmänna råd:

• avstå från kroppsdusch
• inte torka stjärten åt ”fel” håll
• inte använda trosor av exempelvis konstmaterial
• undvika karbad
• inte bada ute överhuvudtaget
• surgöra urinen med exempelvis C-vitamin
• dricka kaffe.

Tranbär kan minska återfall

Bland möjliga behandlingar vid återkommande urinvägsinfektion hos kvinnor finns många studier på tranbär. En Cochranestudie visade 2004 viss effekt i form av 250 ml som juice (eller 2 st 400 mg kapslar), vilket minskar återfall med 30–40 procent. Juicen är dock sur och det är svårt att få patienterna att fortsätta mer än någon vecka. I vart fall bör det handla om koncentrerad juice för att få effekt.

En studie av Raz och medarbetare i NEJM 1993, där äldre kvinnor tillfördes Ovesterin vaginalkräm varje kväll i 2 veckor och sedan 2 gånger i veckan i 8 månader, minskade återfall av UVI med över 90 procent jämfört med placebo.

Cochrane har gjort en analys av 13 studier med 2 032 patienter som fått metenamin (Hiprex), som ger 7–89 procents skyddseffekt. Flera av studierna har dålig kvalitet. En svensk dubbelblind crossover långsiktig studie finns publicerad av Cronberg och medarbetare i BMJ 1987 angående användning av medlet för att förebygga återkommande akut cystit.

Två års uppföljning av återfallsprofylax med metenamin 1 g x 2 till 21 kvinnor 40–80 år med återkommande akuta cystiter visade 73 procents skyddseffekt. Men Läkemedelsverket anser inte att metenamin kan rekommenderas på grund av avsaknad av större studier med god kvalitet. I Stockholms län är dock användningen ganska stor, något som vi kanske bör diskutera, sade Per Hedman.

Sammanfattning av klinisk UVI-behandling

Per Hedman sammanfattade:

• UVI är en klinisk diagnos med kardinalsymtomen trängningar och sveda.
• Urinstickan kan vara vilseledande i diagnostiken.
• Glöm inte möjligheten av sexuellt överförd sjukdom i differentialdiagnostiken.
• Behandla enligt Kloka Listan med växelbruk av antibiotika.
• Tidig och kliniskt lindrig pyelonefrit kan skötas inom öppenvården.
• Bästa profylax vid recidiverande urinvägsinfektion är:
  • ”post-koital” nitrofurantointablett (Furadantin) 50 mg
  • lokal östrogen till post-klimakteriska kvinnor
• Behandla inte asymtomatisk bakteriuri.
• Tänk till innan du behandlar äldre med ”atypiska” symtom på urinvägsinfektion.

Europeiska riktlinjer från 2014

Magnus Grabe, överläkare, docent, Skånes universitetssjukhus, Malmö talade om UVI hos vuxna. I år – 2014 – har det utkommit uppdaterade europeiska riktlinjer om urinvägsinfektioner från European Association of Urology med Grabe som en av experterna.

– Jag vill propagera för att se urogenitala infektioner som en helhet, ett kontinuum, från asymtomatisk bakteriuri till svår sepsis, som kräver intensivvård. Det kan vara svårt att vid det första mötet med en patient identifiera vilken patient som kommer att avancera i den processen, sade Magnus Grabe.

Grabe visade ett omslag från tidskriften The Economist från augusti 2012 med rubriken Microbes Maketh Man och kommenterade:

– Vi lever i en fantastisk balans med bakterierna, som är tio gånger fler än våra egna celler! Vi har många fler gener från den mikrobiologiska miljön än från vår egen.

Vanligaste primär- och sekundärpatogener

Bland de vanligaste gramnegativa urinvägspatogenerna är E. coli den främsta primärpatogenen, medan de främsta sekundära patogenerna är proteus, klebsiella, enterobakterier och pseudomonas. Vid proteus gäller det att se upp med risken för eventuell stenförekomst/-utveckling.

Bland de vanligaste grampositiva urinvägspatogenerna är Staphylococcus saprophyticus den främsta primära patogenen, medan Enterococcus faecalis samt Staphylococcus epidermidis och aureus är de viktigaste sekundära patogenerna.

Att fastställa asymtomatisk bakteriuri (ABU)

ABU fastställs genom två skilda odlingar med bakterieväxt >108 cfu/l men inga symtom. Tillståndet ska inte behandlas utom vid graviditet eller inför en urologisk operation. Undvik behandling vid KAD (kateterisering av urinblåsa)/nefrostomi/JJ stent, om de inte är symtomgivande eller inför operation. Inför urologisk kirurgi bör en till tre dagars riktad behandling ges efter odling.

Med hänvisning till en studie av Cai et al i Clin Infect Dis 2012 rådde talaren att undvika att behandla ABU hos kvinnor. Det kan i stället vara till stor nackdel genom att rubba florabalansen. I studien var det signifikant färre kliniska infektioner i den obehandlade gruppen.

Förstahandsval vid sporadisk nedre UVI

Vid sporadisk nedre UVI rekommenderas i första hand nitrofurantoin 50 mg x 3, i fem dagar eller pivmecillinam 200 mg x 3 eller 400 mg x 2 i tre dagar, och i andra hand trimetoprim 160 mg x 2, i tre dagar eller 300 mg x 1 i tre dagar.

De europeiska rekommendationerna är väldigt lika och skiljer sig endast marginellt när det gäller doserna. I första hand nitrofurantoin 100 mg x 2, i fem dagar, pivmecillinam 400 mg x 2 i fem dagar eller fosfomycin 3 g en dos (bara tillgängligt på licens i Sverige) och i andra hand någon andragenerationers cefalosporin eller trimetoprim (+/-sulfametoxazol) 160 mg x 2 i 3 dagar. Undvik fluorokinoloner!

Handläggning av återkommande cystit

Vid handläggning av återkommande cystit bör diagnos omfatta urinodling och cystoskopi samt kartläggning av de övre urinvägarna vid ”atypiska” fall. Handläggningen bör inkludera rådgivning, beteendeanalys, kontroll av resturin och korrekt blåstömning. RIK (ren intermittent kateterisering) kan bli aktuellt vid bristande förmåga att tömma urinblåsan.

Andra alternativ till antibiotika att fundera över är östrogener hos kvinnor efter menopaus, immunoaktiv profylax, Urovaxom (finns på licens), probiotika och tranbärskoncentrat. Det senare kan fungera i koncentrerad mängd genom att förhindra adhesion av E. coli mot epitelitet. Men det är ganska dyrt och kan inte primärt rekommenderas efter publicering av en aktuell kritisk studie, menade Grabe.

Som en sista utväg bör antibiotikaprofylax övervägas, då föregått av urinodling och utredningar av urinvägarna. Det bör i så fall ges som en post-koital engångsdos vid direkt relation, som 3–5-dagarskur efter egendiagnos av UVI eller som kontinuerlig antibiotikaprofylax, beroende på vad utredningen tyder på.

Grabe ställde också frågan om det fanns någon klinisk roll att spela för metenamin (Hiprex)? Det vetenskapliga underlaget är svagt men det är värt att pröva, då en betydande del kvinnor trots allt får färre kliniska infektioner, är nöjda och att biverkningarna är få, sade han. Läkemedlet är över 100 år gammalt.

Utredning av återkommande cystit kan vara motiverad vid episoder med hemorragisk cystit, om symtomen stör patientens sociala liv, vid förekomst av njursten i familjen, om patienten är rökare, vid misstanke om blåscancer, vid diabetes, och om sjukdom inom de övre urinvägarna kan misstänkas.

Pyelonefrit att hålla ögonen på

Pyelonefrit kan snabbt utvecklas till en svår infektion. Diagnostik ska alltid omfatta odling och prov på CRP och s-kreatinin. Som behandling ges i första hand ciprofloxacin 500 mg x 2, i sju dagar, i andra hand trimetoprim-sulfa (160/800mg) x 2, 10–14 dagar eller ceftibuten 400 mg x 2 i 14 dagar.

Pyelonefrit kan också förvärras på flera sätt. Det kan bland annat uppstå njurabscess, emfysematös pyelonefrit, xantogranulomatös pyelonefrit, eller perinefritis abscess i samband med en obstruktion av urinvägarna, diabetes eller immunosuppression.

Aktuella läkemedel – för- och nackdelar

Behandlingsmässigt gick Grabe igenom för- och nackdelar hos olika aktuella läkemedel för behandling av UVI i primärvården.

Trimetoprim (+/-sulfametoxazol) har länge betraktas som “golden standard” på grund av sin höga effektivitet. Trimetoprim ger god vävnadspenetration med höga koncentrationer. Baksidan är en resistensutveckling på upp till 20 procent på världsbasis. Medlet påverkar tarmfloran, evidens finns för plasmidöverförd resistens, och det är oklart vilken resistensnivå som är reversibel.

För nitrofurantoin gäller en behandlingseffekt på nästan 90 procent, men vävnadspenetrationen är otillräcklig. Den bakteriella resistensen är låg trots stor användning i många länder och påverkan på tarmfloran minimal.

Fosfomycin, som bara finns tillgänglig på licens i Sverige, har samma effektivitet som trimetoprim och nitrofurantoin. Fosfomycin har dålig vävnadspenetration, som försämras vid nedsatt njurfunktion. För fosfomycin noteras låg resistens (stabil), känsliga ESBL-stammar och möjligen minimal påverkan på tarmfloran, men det senare är dåligt studerat.

För pivmecillinam gäller en något lägre effektivitet, kring 80–90 procent, jämfört med kinoloner. Vävnadskoncentrationen når inte riktigt upp till acceptabla nivåer. För pivmecillinam ses mycket låg resistensnivå och ingen känd trend mot resistensutveckling, men medlet används endast i liten omfattning utanför Norden. Medlet har också begränsad påverkan på tarmfloran.

För fluorokinoloner är effektiviteten mycket hög och vävnadskoncentrationerna höga. Resistens ökar dock kraftigt över hela världen och är direkt kopplad till överanvändning. Fluorokinoloner påverkar tarmfloran och medverkar i utvecklingen av ESBL.

Cefalosporiner (exempelvis cefadroxil) har en hög effektivitet, som bara är något lägre än för kinoloner. Vävnadspenetrationen är oviss. Resistensutveckling är ett problem, och medlet påverkar tarmfloran och medverkar kraftigt till spridningen av ESBL samt medför risk för överväxt av Clostridium difficile.

Amoxicillin (+/- klavulansyra) har måttligt hög effektivitet (omkring 80–90 procent). Vävnadspenetrationen är inte särskilt tillfredställande och medlet påverkar tarmfloran. Enterococcus faecalis är känsliga för amoxicillin och därför används preparatet lämpligen för riktad behandling.

Hög förekomst prostatainflammation hos den åldrande mannen

Prostatit klassificeras i undergrupperna akut bakteriell prostatit, kronisk bakteriell prostatit, kronisk prostatit med eller utan inflammation och asymtomatisk inflammation av prostata. Hos många män över 60–65 år påvisas inflammation vid patologisk undersökning av prostatakörteln, men orsaken är okänd. Grabe själv trodde mycket på reflux av urin in i prostatagångarna.

Andra tänkbara orsaker är bakterier, virus, hinder vid benign prostatahyperplasi (BPH), ackumulering av sekret i körtlarna, med mera. En hypotes är att män får prostatit när de är unga, och att inflammationen i längden skapar cellatrofi, som kan leda till en hyperplastisk cellbild och i sin tur utvecklas till hyperplasi eller cancer, sade Magnus Grabe och hänvisade till en artikel av Nelson et al i NEJM 2003.

Akut bakteriell prostatit ovanlig men ökande

Akut bakteriell prostatit är ett relativt ovanligt tillstånd men det ökar. Symtom är feber, sjukdomskänsla, frossa, illamående, lokal smärta vid miktion och ökade svårigheter att tömma blåsan. Prostatakörteln blir smärtsam och ödematös, och abscesser kan utvecklas. Laboratorieprover visar på CRP-stegring, leukocytos och PSA-stegring. Prostatamassage är kontraindicerad.

Ökningen kan bero på att allt fler män genomgår prostatabiopsi för att finna prostatacancer. I Europa beräknas årligen en miljon män utsättas för prostatabiopsi, varav omkring 1–3 procent återkommer med en akut bakteriell prostatit/febril urogenital infektion. Detta betyder 10–30 000 vårdrelaterade infektioner i Europa, i Sverige ett par tre hundra om året bara efter prostatabiopsi.

Mikrobiologin omfattar urin- och blododling och bestämning av oftast gramnegativa bakterier. Tillståndet är behandlingsbart. Empiriskt påbörjas behandlingen med Fluorokinoloner som ciprofloxacin eller levofloxacin i hög dos, beta-laktam-antibiotika, exempelvis cefotaxim och aminoglykosid och riktad terapi så fort odlingssvar finns tillgängligt, företrädesvis peroral två- eller fyraveckorsbehandling. Urinblåsan dräneras om det finns residualurin, och dränage av abscess i prostata, något som är sällsynt.

Vid återkommande urogenitala infektioner, där patienten oftast är asymptomatisk mellan skoven (och under 10 procent av patienterna med symptom har kronisk bakteriell prostatit), sker mikrobiologisk diagnos med så kallat 4-glastest för att påvisa förekomst av inflammation och bakteriearter. Påvisad kronisk bakteriell prostatit bör behandlas under minst sex veckor.

Magnus Grabe talade också om kateterelaterad UVI och bakterieuri. Trots kort kateterbehandlingstid får så gott som alla patienter asymtomatisk bakteriuri, med vanligen en bakterieart. I 20 procent av fallen med kateterisering av urinblåsan sker kolonisering direkt. Så fort det rör sig om en lång kateterbehandlingstid, sker ofta en kolonisering av flera arter. Detta skapar inflammation och smärta med svårhanterade katetrar. Det handlar inte om en infektion utan en kolonisering, ett naturligt fenomen. Skillnaderna mellan katetermaterial och typer var inte stora, men Grabe ansåg att silikon var skonsammast.

Vid kateterbehandling under lång tid gäller antibiotikabehandling enligt viss rutin.

David Finer