Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

  • Start
  • / Nyheter
  • / Empagliflozin – intressant studie ändrar inte tillvägagångssätt

Empagliflozin – intressant studie ändrar inte tillvägagångssätt

Publicerat 2015-10-19

SGLT2-hämmaren empagliflozin (Jardiance) minskade risken för kardiovaskulär död hos patienter med typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom utan att påverka risken för icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke. Mekanismen är okänd, men bidragande faktorer kan vara osmotisk diures och blodtryckssänkning.

De senaste åren har ett stort antal nya diabetesläkemedel registrerats och fler är på väg. De flesta av dessa läkemedel ger en ganska måttlig blodsockersänkning. Då vissa diabetesläkemedel, trots blodsockersänkande effekt, misstänks ha ogynnsamma kardiovaskulära effekter kräver amerikanska och europeiska läkemedelsmyndigheter [1] numera dokumentation för att nya diabetesläkemedel inte ökar patienternas kardiovaskulära risk.

I samband med den europeiska diabeteskongressen i Älvsjö i september i år väckte en studie med empagliflozin stor uppmärksamhet och vissa talade till och med om ett paradigmskifte när det gäller behandlingen av typ 2-diabetes. Studien, som var planerad för att visa att empagliflozin inte var sämre än placebo (non-inferiority) avseende kombinerade hjärt-kärlhändelser, fann en minskad dödlighet hos patienter behandlade med empagliflozin i jämförelse med placebo. Studien publicerades under kongressen [2].

Empagliflozin är en SGLT2-hämmare (sodium-glucose cotransporter 2-hämmare) som hämmar reabsorption av glukos i proximala tubuli i njuren. Detta ger upphov till glukosuri och sekundärt till detta en viss blodsockersänkning och viktreduktion samt en osmotisk diures. På den svenska marknaden finns tre SGLT2-hämmare registrerade: dapagliflozin (Forxiga), empagliflozin (Jardiance) och kanagliflozin (Invokana). Den kliniska erfarenheten av alla preparaten är ännu relativt liten.

I den aktuella studien [2] inkluderades 7 020 patienter med typ 2-diabetes och etablerad hjärt-kärlsjukdom. Andelen kvinnor var knappt 30 procent. Medelåldern var cirka 63 år. Andel över 75 eller annan högre ålder framgår inte.

Vid inklusion hade:

  • 76 procent någon form av kranskärlssjukdom
  • 46 procent tidigare hjärtinfarkt
  • 23 procent tidigare stroke
  • 21 procent perifer kärlsjukdom (inkluderande ett ankel-brakial index < 0,9)

Behandling vid inklusion:

  • 74 procent stod på metformin
  • 48 procent på insulin
  • 43 procent på sulfonylureapreparat
  • < 5 procent glitazoner och GLP-1-agonister
  • 80 procent stod på ACE-hämmare/ARB
  • 77 procent på statin

Patienterna randomiserades till att som tillägg till pågående diabetesbehandling medicinera med 10 eller 25 mg empagliflozin eller placebo och följdes i genomsnitt drygt 3 år (median 3,1 år). Non-inferioritygränsen var satt till 30 procents skillnad. Eftersom effekter och biverkningar var likartade med de två empagliflozindoserna har behandlingsgrupperna slagits ihop i de flesta analyserna.

Minskad kardiovaskulär död

Primär kombinerad händelse i studien var död på grund av kardiovaskulär sjukdom, icke-dödlig hjärtinfarkt eller icke-dödlig stroke. I grupperna som fick empagliflozin drabbades 10,5 procent av patienterna av den primära händelsen jämfört med 12,1 procent i kontrollgruppen (p=0,04). Skillnaden förklarades helt av en skillnad i kardiovaskulär död, 3,7 procent i behandlingsgruppen jämfört med 5,9 procent i kontrollgruppen.

Den absoluta minskningen var 0,65 procent per år för de primära kombinerade händelserna och för de sekundära händelserna, kardiovaskulär död eller total död, var de 0,77 procent respektive 0,91 procent per år (p<0,001 för båda). Sjukhusvård på grund av hjärtsvikt inträffade också mindre ofta i behandlingsgruppen (0,51 procent per år färre än i placebogruppen; p=0,003). Däremot sågs, av skäl som är svåra att förklara, inga skillnader i insjuknanden i hjärtinfarkt eller stroke. Genitala infektioner var oftare förekommande i behandlingsgruppen.

Systoliskt blodtryck sänktes med 4 mmHg, från 135 till 131 mmHg, medan diastoliskt blodtryck och hjärtfrekvens var väsentligen oförändrade med empagliflozin jämfört med placebo. HbA1c sjönk endast 5–6 mmol/mol mer med empagliflozin och vikt och midjemått minskade med 2 kg respektive 2 cm. Såväl LDL- som HDL-kolesterol steg något med empagliflozinbehandling. I placebogruppen fick fler patienter tillägg av ytterligare blodsockersänkande behandling inklusive insulin och sulfonylureapreparat än i empagliflozingruppen.

Möjliga mekanismer

En förklaring till minskningen i kardiovaskulär död kan vara att patienterna i stor utsträckning hade känd hjärtsjukdom och därmed kan ha dragit nytta av den osmotiska diuresen som läkemedlet ger, den lägre förekomsten av sjukhusvårdkrävande hjärtsvikt talar för detta. Andra effekter på bland annat blodtryck kan ha haft betydelse. En sänkning av systoliskt blodtryck med 4 mmHg borde minska risken för allvarliga hjärt-kärlhändelser med cirka 10 procent [3,4].

Med tanke på att det i andra studier inte har påvisats någon gynnsam effekt på kardiovaskulär sjukdom av måttliga blodsockersänkningar förefaller det osannolikt att denna kan förklara den minskade mortaliteten, allrahelst som man inte såg någon effekt vare sig på icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke.

Ketoacidosrisk studeras

I tidigare studier med SGLT2-hämmare har en ökad risk för genitala infektioner, urinvägsinfektioner och dehydrering framkommit. Den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, har inlett en granskning av alla tre SGLT2-hämmare avseende risken att drabbas av diabetesketoacidos. Detta föranleds av rapporter om diabetesketoacidos hos patienter som behandlas med SGLT2-hämmare mot typ 2-diabetes. Samtliga fall var allvarliga och några krävde sjukhusvård. Totalt (globalt) hade 101 sådana fall rapporterats i EudraVigilance per den 19 maj 2015. Studier har även visat en ökad risk för frakturer hos patienter behandlade under två år med SGLT2-hämmare [5].

Även om de i den refererade studien påvisade effekterna på kardiovaskulär död är mycket intressanta var effekterna på primärt utfall relativt begränsade (absolut riskreduktion 0,65 procent per år och p=0,04). Fyndet kan verifieras eller motsägas i liknande studier som är på gång med de andra SGLT2-hämmarna.

Patienterna hade manifest hjärt-kärlsjukdom och är knappast representativa för alla med typ 2-diabetes. Detta i kombination med eventuella negativa effekter av behandling med SGLT2-hämmare och kort erfarenhet av dessa läkemedel gör att man bör vara försiktig med att tala om ett paradigmskifte och tills vidare inta en avvaktande hållning avseende behandling med denna grupp läkemedel.

Mats Palmér, docent, överläkare, Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar
Paul Hjemdahl, professor, överläkare, Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar

Källa:
  1. European medical agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus
  2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. (Epub ahead of print). PubMed
  3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002 Dec 14;360(9349):1903-13. PubMed
  4. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009 May 19;338:b1665. PubMed
  5. Taylor SI, Blau JE, Rother KI. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):8-10. PubMed

Senast ändrad 2018-11-22