Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Loperamid används i missbrukssyfte

Publicerat 2019-03-04

Fråga till läkemedelsinfomationscentralen, Karolic:

Missbruk av loperamid: beroendepotential, allvarliga biverkningar, utsättning?

Sammanfattning

Intag av loperamid (Imodium, Dimor med flera) i höga doser kan leda till beroende och medför påtagliga risker för hjärtpåverkan (framförallt arytmi) med potentiellt dödlig utgång. Samtidigt intag av substanser som påverkar metabolismen av loperamid kan öka risken för toxicitet och hjärtbiverkningar. Det finns några rapporter om metadon som behandling för att genomföra nedtrappning/utsättning av loperamid.

Loperamid är en syntetisk opioid som används som ett antidiarrémedel. Loperamid binder till opioidreceptorn i tarmväggen och hämmar därmed frisättningen av acetylkolin och prostaglandiner. Därigenom minskar den propulsiva peristaltiken och passagetiden i tarmen förlängs, vilket ökar återupptaget av vatten och elektrolyter [1]. Vid intag i terapeutiska dygnsdoser, som inte bör överskrida 16 mg (åtta kapslar), saknar loperamid effekter på centrala nervsystemet. I högre doser däremot passerar läkemedlet blod-hjärnbarriären och ger euforiska effekter [2]. P-glykoproteintransportörerna (Pgp) i blod-hjärnbarriären anses förhindra passage av loperamid till hjärnceller. Det har föreslagits att loperamids CNS-effekter beror på att transportkapaciteten av Pgp-effluxtransportörerna överskrids vid höga koncentrationer av läkemedlet [3].

Höga doser av loperamid används i missbrukssammanhang för att uppnå en känsla av eufori samt i försök att självbehandla symptom på opiodabstinens [2–5]. Missbruk och beroende av loperamid rapporteras allt oftare [6] och har uppmärksammats av den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA, som har utfärdat en varning om allvarliga hjärtbiverkningar och dödsfall vid loperamidöverdosering [7]. Även den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, PRAC, har publicerat en ny lydelse för produktinformationen för att uppmärksamma allvarliga hjärtbiverkningar vid höga doser av loperamid till följd av missbruk och felaktig användning [8].

Överdosering av loperamid kan leda till påtaglig QT- eller QRS-förlängning, synkope sekundärt till EKG förändringar, ventrikulära arytmier inklusive Torsades de Pointes, och hjärtstillestånd [1,4,7,9]. Mekanismen tycks vara depolariseringsstörningar på grund av hämning av natrium- och kaliumkanaler i hjärtmuskelcellerna [3]. Patienter med loperamidmissbruk och QT-förlängning kan ha symtom som illamående, kräkningar, bukobehag, andfåddhet och underbensödem [9]. Doser på 70 till 1 600 mg per dag, 4 till 100 gånger högre än de rekommenderade, har särskilt uppmärksammats att kunna leda till allvarliga hjärtbiverkningar [7]. Även vanliga symtom på opioidöverdosering förekommer vid höga doser [4].

Fram till 2015 hade FDA fått 48 rapporter om allvarliga hjärtproblem i samband med användning av loperamid, varav 31 ledde till sjukhusinläggning och tio patienter avled [7]. Förutom FDA-rapporter finns flera fallserier som beskriver dödsfall i samband med höga doser av loperamid [6]. Allvarliga biverkningar och dödsfall på grund av överdoser av loperamid befaras vara kraftigt underrapporterade. Mortaliteten uppskattas till 3–21% hos sjukhusinlagda symtomatiska patienter med loperamidmissbruk [9].

Loperamid transporteras av Pgp och metaboliseras till inaktiva metaboliter av enzymerna i CYP450-systemet (CYP3A4 och CYP2C8) [1]. Risken för allvarliga hjärtproblem kan öka vid samtidig medicinering med substanser som hämmar metaboliserande enzymer och därigenom ökar loperamidkoncentration, eller substanser som hämmar Pgp och ökar passagen genom blod-hjärnbarriären [12, 6–7].

Fallrapporter

Det finns få rapporter om behandling av loperamidberoende [2,6,10]. En fallrapport beskriver en 26-årig man som tog cirka 320 mg loperamid dagligen i flera månader. Utsättning av loperamid krävde metadonbehandling och gradvis nedtrappning av loperamid [10].

En annan fallrapport beskriver en 26-årig man som över en period på 18 månader ökade loperamiddosen från 200 till 800 mg/dag. Hans försök att avsluta missbruket misslyckades på grund av svåra utsättningssymtom som svettningar, oro, tremor, kräkningar, diarré, gäspningar och rinnande ögon. Patienten blev inlagd för nedtrappning, men skrev ut sig själv redan efter en dag. Patienten inkom akut fyra dagar senare med hjärtstillestånd och avled. Den misstänkta dödsorsaken var en överdos av loperamid i suicidsyfte [2].

Ytterligare en fallrapport handlar om en 38-årig kvinna som missbrukade loperamid i tio månader och på grund av toleransutveckling ökade sitt intag till upp till 144 stycken/dag (motsvarande 288 mg dagligen) [6]. Hennes symtom associerade med loperamidmissbruk bestod av paroxysmal takyarytmi, dysfori, kräkningar, förstoppning, yrsel, sömnsvårigheter och minskad aptit. Vid undersökning noterades ångest, bukkramper, rastlöshet, mydriasis, hjärtfrekvens 100 slag/min, men ingen hypertension. Patienten fick 20 mg metadon i nedtrappning 5 mg/dag, och tolererade utsättning av loperamid väl utan behov av medicinering med klonidin eller underhållsbehandling med metadon.

Halveringstiden för loperamid är cirka 11 timmar vid intag i terapeutiska doser [1]. Vid högre doser halveringstid kan vara betydligt längre, upp till 41 timmar har rapporterats vid intag av 16 mg [3,7].

Karolinska läkemedelsinformationscentralen, Karolic, inom Stockholms läns landsting.

Frågan ställdes den 24 maj 2018. Druglinenummer 24932.

Rosenthal Aizman K och Lindh J

Källa

  1. Läkemedelsverket. Produktinformation Imodium (hämtad 2018-05-23)
  2. MacDonald R, Heiner J, Villarreal J, Strote J. Loperamide dependence and abuse. BMJ case reports. 2015;2015
  3. Akel T, Bekheit S. Loperamide cardiotoxicity: "A Brief Review". Annals of noninvasive electrocardiology. 2018;23(2):e12505
  4. Wu PE, Juurlink DN. Clinical Review: Loperamide Toxicity. Annals of emergency medicine. 2017;70(2):245-252
  5. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuse of Prescription Drugs in the Context of Novel Psychoactive Substances (NPS): A Systematic Review. Brain sciences. 2018;8(4)
  6. Leo RJ, Ghazi MA, Jaziri KS. Methadone Management of Withdrawal Associated With Loperamide-related Opioid Use Disorder. Journal of addiction medicine. 2017;11(5):402-404
  7. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA warns about serious heart problems with high doses of the antidiarrheal medicine loperamide (Imodium), including from abuse and misuse (2016). (cited 2018-05-23)
  8. EMA. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). Loperamide – Serious cardiac events with high doses of loperamide from abuse and misuse European Medicines Agency (EMA). (cited 2018-05-23)
  9. Idris A, Mihora DC, Kaye K. Loperamide abuse cardiotoxicity. Should loperamide still be an over the counter medication? The American journal of emergency medicine. 2018;36(9):1716.e1711-1716.e1713
  10. Hill MA, Greason FC. Loperamide dependence. J Clin Psychiatry. 1992;53(12):450. (Abstract)

Senast ändrad 2019-03-04