Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Hur farligt är digitalis?

Publicerat 2016-04-18

Ett av världens äldsta läkemedel används idag alltmer sällan, men digoxin finns ännu kvar på Kloka Listan. Nya analyser tyder på att det terapeutiska intervallet ligger lägre än det som rekommenderas.

Fingerborgsblomma

Då William Withering publicerade sin bok An Account of the FOXGLOVE and Some of its Medical Use år 1785 i Birmingham, England [1], framstod digitalis extraherat från fingerborgsblomman som det första och enda läkemedlet för patienter med hjärtsvikt. Han beskrev dess diuretiska och positivt inotropa effekt och de klassiska biverkningarna.

Idag förskrivs digitalis till män och kvinnor i samma utsträckning. Den vanligaste indikationen är frekvensreglering vid förmaksflimmer, framförallt hos patienter med hjärtsvikt, när ordinarie preparat inte har tillräcklig effekt. Men denna indikation har aldrig prövats i en randomiserad studie. Digoxin kan även läggas till vid behandling av systolisk hjärtsvikt om patienterna har svåra symtom trots fullgod behandling.

DIG-studierna

Den första placebokontrollerade randomiserade studien DIG kom först 1997 [2]. Den utfördes på cirka 3 400 patienter (20 procent kvinnor) med moderat till uttalad hjärtsvikt och ejektionsfraktion (EF) ≤45 procent och bibehållen sinusrytm. Resultatet visade samma överlevnad i digitalisgruppen som i placebogruppen men antalet sjukhusinläggningar var lägre i digitalisgruppen. Därefter utfördes ett antal post-hocanalyser av DIG-studien [3–7].

I en post hoc-analys från 2002 med könsuppdelad statistik [3] upptäckte forskarna att digoxinbehandlade kvinnor hade en högre mortalitet än placebogruppen. Man spekulerade i om det förelåg en interaktion mellan digoxin och kvinnliga könshormoner men det fanns ingen information om eventuell postmenopausal behandling med könshormoner.

Information om digoxinkoncentrationer fanns inte i den ursprungliga DIG-studien men de analyserades senare i ursprungskohorten och i en propensity score-analys [4,5]. Mortaliteten var lägre för alla patienter om digoxinnivåerna låg mellan 0,5–0,9 ng/ml. Emellertid ingick mest manliga patienter varför resultaten för kvinnor är oklara. Men detta antyder att vi sannolikt rekommenderar för höga digoxinnivåer och att mortalitetsrisken avtar med lägre nivåer. Positiv inotrop effekt anses föreligga även vid lägre nivåer men den kronotropa effekten är förstås inte lika uttalad.

Metaanalyser från 2015

Sedan maj 2015 finns två metaanalyser [8,9] om digoxin. I den första analyserades studier under åren 1993–2014 avseende totalmortalitet vid hjärtsvikt och förmaksflimmer. Nio studier på hjärtsvikt, sju på förmaksflimmer och tre med bägge diagnoserna uppfyllde de uppställda kvalitetskriterierna. Totalt ingick mer än 320 000 patienter och man fann en ökning av totalmortaliteten i hela gruppen. Ökad mortalitet sågs främst bland drygt 230 000 patienter med förmaksflimmer men även bland patienter med hjärtsvikt.

I tre studier från samma register där samma analystekniker användes sågs endast ökad mortalitetsrisk vid förmaksflimmer men inte vid hjärtsvikt. Effekterna av digitalis var således något gynnsammare vid hjärtsvikt. Vid förmaksflimmer kan inducering av brady-takyarytmier medföra en negativ effekt. I tre av de 19 studierna angavs koncentrationer och då förelåg ingen ökad mortalitet med koncentrationer inom de lägre intervallen såsom 0,5–0,9 ng/ml.

Slutsatsen av denna metaanalys var att digoxinbehandling speciellt utan adekvat serumkoncentrationsmätning är associerad med ökad dödlighet hos patienter med hjärtsvikt och förmaksflimmer.

Den andra metaanalysen [9] var dubbelt så stor (52 studier) och inkluderade allt som publicerats mellan 1960 och 2014, drygt 621 000 patienter. Patienter med digoxinbehandling var äldre och hade lägre EF, mer diabetes och använde mer diuretika och antiarytmika. Risk-ratios för ojusterade och justerade resultat var 1,76 och 1,61 i registerstudier och andra observationsstudier och 1,18 för studier med propensity score-analyser medan risk-ratios i randomiserade kontrollerade studier var 0,9.

Randomiserade placebokontrollerade studier visade ingen ökad mortalitetsrisk och färre sjukhusinläggningar hos patienter på digoxin. Endast en av sju randomiserade kontrollerade studier på patienter med hjärtsvikt var placebokontrollerad. Den utgick från den ursprungliga DIG-studien med patienter som hade EF ≥ 45 procent [7] och därför inte platsade i moderstudien. I de övriga sex studierna jämfördes digoxin med tillägg av annat läkemedel såsom kaptopril eller milrinon. Alla dessa studier visade neutral effekt av digoxin utan analys av koncentrationer.

Bra mäta digoxinkoncentrationer

Författarna till metaanalyserna konstaterar att studier som har gjorts är svårtolkade då patienter i digitalisgrupperna alltid är mycket sjukare. Kloka Listan rekommenderar fortfarande vid snabbt förmaksflimmer tillägg av digoxin vid dålig effekt av betablockad eller kalciumhämmare. Flera studier indikerar nyttan med att mäta digoxinkoncentrationer och tyder på att det terapeutiska intervallet egemtligen ligger lägre än det som rekommenderas. Hänsyn bör som tidigare tas till potentiella interaktioner och njurfunktion.

Karin Schenck-Gustafsson

Karin Schenck-Gustafsson

För expertrådet för hjärt-kärlsjukdomar
Karin Schenck-Gustafsson, senior professor, överläkare, Hjärtkliniken, Karolinska universitetssjukhuset, och Centrum för Genusmedicin, Karolinska Institutet, medlem expertrådet

Källa

  1. Withering W ”An Account of the FOXGLOVE and Some of its Medical Use”, 1785
  2. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33. PubMed
  3. Rathore SS,Wang Y,Krumholz HM, Sexbased differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl MJ Med 2002;347:1403-1411. PubMed
  4. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y et al Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure JAMA 2003;289:871-878. PubMed
  5. Adams KF, Patterson JH, Gattis WA, et al Relationship of serum digoxin concentration to mortality and morbidity in women in the digitalis investigation group trial. J Am Coll Cardiol 2005;46.3. PubMed
  6. Ahmed A, Pitt B, Rahimtoola SH, et al, Effects of digoxin at low serum concentrations on mortality and hospitalization in heart failure: A propensity-matched study of the DIG trial, Int.J of Cardiol 123, 2008. 138-146. PubMed
  7. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL et al Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure, Circulation 2006,114:397-403. PubMed
  8. Vamos M, Erath JW, Hohnloser SH.Digoxin-associated mortality:a systematic review and meta-analysis of the literature, Eur Heart J 2015,36,1831-1838. PubMed
  9. Ziff OJ, Lane DA, Samra N et al, Safety and efficacy of digoxin:systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data, BMJ 2015;351:h4451. PubMed

Senast ändrad 2018-03-02

Evidens 1 2015

Det här är en artikel från tidningen Evidens. Läs hela tidningen här.

Vill du ha papperstidningen - kontakta lakemedelskommitten@sll.se

Propensity score
Propensity score används i observationella studier för att öka jämförbarheten mellan behandlingsgrupper då behandlingen inte varit randomiserad. Analysen kräver att ett stort antal faktorer som har samband med behandlingsvalet finns uppmätta.

Propensity score tas fram genom logistisk regression, där behandlingen är den beroende variabeln och faktorerna som är relaterade till behandlingsvalet oberoende variabler. Varje individ får en propensity score och individer med samma score antas vara jämförbara, då de har samma sannolikhet att få den studerade behandlingen.