Barn är det gåtfulla folket

De senaste decennierna har utvecklingen inom pediatrisk farmakologi varit enorm – äldre läkemedel uppdateras med indikation och produktinformation för barn, nya läkemedel utvecklas och barn inkluderas oftare i kliniska prövningar. Barn är dock fortsatt en riskgrupp för läkemedelsrelaterade problem, där farmakokinetiska förändringar, off-labelbehandling och kluriga dosberäkningar behöver beaktas.

Allvarliga skador på barn orsakade av läkemedel har lett till en ökad utveckling inom pediatrisk ­farmakologi. Framför allt har de senaste två ­decennierna inneburit ökade kunskaper, delvis till följd av regulatoriska åtgärder från amerikanska och europeiska läkemedelsverken (FDA & EMA). Tidigare ”skyddades” barn från att vara med i läkemedelsstudier. Sedan 2007 krävs istället barnstudier på nya läkemedel som kan komma att användas på barn. Det finns även ekonomiska ­incitament för företag som utvecklar läkemedel och information gällande barns behandling [1,2].

Farmakokinetik – det barnets kropp gör med läkemedlet

Den största skillnaden jämfört med vuxna ses hos prematura och fullgångna nyfödda samt barn upp till två års ålder, som här kallas spädbarn.

Kanske är den viktigaste delen i absorptionen att få barnet att svälja den beska antibiotikan med artificiell jordgubbssmak. Tablettbehandling är den vanligaste administrationsvägen till barn och redan mellan två och fyra års ålder kan många barn svälja små tabletter [2,3].

Huden är en annan viktig administrationsväg. Spädbarn har tunnare hud med högre genomblödning och absorberar mer läkemedel transdermalt. Dessutom fördelas mängden, relativt sett, på mindre kroppsvikt, för kvoten kroppsyta/kroppsvikt är högre för barn. Rapporter finns där barn har fått systemiska biverkningar av topikala ­kortikosteroider [1,4].

Kroppsvätskan i förhållande till kroppsvikt är som störst för spädbarn och sjunker sedan successivt under livet, från 80 procent till 65 procent i vuxen ålder. Det påverkar hur läkemedlet fördelar sig i kroppen och vattenlösliga läkemedel får en större distributionsvolym [1]. Ett exempel är den ­vattenlösliga antibiotikan gentamicin där spädbarns toppkoncentration i plasma visats vara lägre än för barn över 10 år [5]. Eftersom eliminationen är lägre så krävs dock längre doseringsintervall eller lägre underhållsdoser.

Bildandet av leverns läkemedelsmetaboliserande enzymer sker i olika takt där en del enzym inte ens förekommer förrän efter flera månaders livslängd. CYP3A-enzymfamiljen står för metabolisering av upp till hälften av alla läkemedel som barn kan behandlas med (exempelvis salmeterol, antibiotika och midazolam). I fosterlivet finns CYP3A7 som från födseln successivt byts ut mot CYP3A4. Mellan ett och fyra års ålder är CYP3A4-metabolismen ofta högre hos barn än hos vuxna, vilket ger att vissa läkemedel behöver ges i betydligt högre doser per kilo kroppsvikt än hos vuxna [1].

Eliminationen sker främst via njurarna och redan en fullgången nyfödd har lika många nefron som en vuxen – 1 miljon per njure. Under barndomen sker en successiv mognad av njurens anatomi, morfologi och funktion [5]. Den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) hos en fullgången nyfödd är omkring en tredjedel av en vuxen och prematura nyfödda har ännu lägre än så. Redan under de två första veckorna fördubblas GFR och vid ett års ålder är GFR väl utvecklat. De två andra viktiga processerna i utsöndringen mognar något senare; den tubulära exkretionen vid 15 månader och tubulär reabsorption vid två års ålder [1].

Farmakodynamik – det läkemedlet gör med barnkroppen…

…blir inte alltid som vi förväntat oss. Det är inte fullt klarlagt varför små barn i högre grad får levertoxicitet av valproat, varför ungdomar har en ökad risk för viktuppgång av atypiska ­antipsykotika och att kramper vid bensodiazepinbehandling är vanligare hos barn [6]. Morfin har en ökad risk för andningsdepression hos nyfödda, vilket anses bero på både farmakokinetiska faktorer som nedsatt elimination och metaboliseringsförmåga samt ­farmakodynamiska orsaker som ökad tillgänglighet till CNS på grund av minskad ”portvaktsaktivitet” av transportproteinet P-gp [5,7]. Samlad empirisk kunskap om oväntade, paradoxala effekter är guld värt i detta läge, till exempel informationen i ePed [8].

Risker vid läkemedelsbehandling av barn

Läkemedelsrelaterade skador är vanligare jämfört med vuxna och en stor anledning till det är den ­extensiva off-labelförskrivningen till barn. I begreppet off-label inkluderas behandling med läkemedel som inte är godkända för barn, eller behandling med annan dosering, frekvens eller administreringssätt än vad Fass rekommenderar [9]. En av de vanligaste avvikelserna till barn är fel­dosering och det är inte alltid lätta att hålla tungan rätt i mun när doser ska beräknas med para­metrarna milligram, milliliter, ålder och vikt. Det är inte konstigt att ett decimaltecken hamnar fel av och till, tyvärr med resultatet av en 10-faldig feldosering [10]. Använd det digitala stödet Rimlighets­kontrollen eller gör en egen rimlighetsbedömning och kom ihåg att elimination och vikt inte utvecklas linjärt. Det är inte för inte barn kallas för ”det gåtfulla folket” i visan av Beppe Wolgers och Olle Adolphson.