Nilotinib

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

Utredningsrapporter Tasigna

Utredningsrapport för Tasigna (nilotinib) från 20 December 2010 EMA/CHMP/678167/2010 och 21 April 2017 EMA/313746/2017.

Fara

Persistens: "Nilotinib showed a half-life of 179–213 days for the total water-sediment systems (normalized to 12°C) and a half-life of 369 days for soils (normalized to 12°C). Consequently the criteria for a very persistent (vP) substance of 180 days in water-sediment systems and soils defined in the REACH guidance on PBT assessment is exceeded for both compartments."

Bioackumulation: "Bioconcentration factor of 127. This assessment revealed that nilotinib cannot be considered as a PBT substance based on its low bioconcentration potential in fish."

Toxicitet: Finns data för 3 trofinivåer, för kräftdjur Daphnia magna NOEC-21 dagar = 12,7 mikrog/L. "However algae toxicity and fish chronic toxicity need to be further characterised." Inga sådana data finns i dagsläget enligt kontakt med Läkemedelsverket 2018-09-04.

"The active ingredient is not considered as PBT substance. However, the active ingredient and its transformation products are very persistent in soil and sediment."

Risk

Risken, PEC/PNEC, uträknad från data i assessment report från ett europeiskt perspektiv:

PEC = 0,009 mikrog/L (0,036 och 0,009 "[prevalence and proposal for market data, used in Phase II]") (EMA/313746/2017).

PNEC = NOEC 12,7 mikrog/L/100 (bedömningsfaktorn (AF) för 1 kronisk studie) = 0,127 mikrog/L.

PEC/PNEC = 0,0709 vilket ger risken försumbar.

Enligt EMA/CHMP/678167/2010: "Based on data on Daphnia magna, effects on microorganism, sub-chronic effects on fish early life stage, at the predicted environmental concentration (PEC) and calculation of PEC/PNEC ratios, it can be concluded that nilotinib HCl would not represent a relevant risk to surface water and groundwater microorganisms (sewage treatment plant)."

Utredningsrapport Nilotinib Accord

Utredningsrapport för Nilotinib Accord, Accord Healthcare S.L.U., 27 June 2024, EMA/325502/2024.

Ingen miljöriskbedömning (Environmental Risk Assessment, ERA) lämnades in. Sökanden motiverade detta med att introduktionen av Nilotinib Accord 50 mg, 150 mg och 200 mg hårda kapslar sannolikt inte kommer att leda till någon betydande ökning av användningen av nilotinibinnehållande produkter eller av miljöns exponering för den aktiva substansen. Därutöver ingår inga särskilda miljörelaterade krav i produktresumén (SmPC) eller bipacksedeln (PIL), i enlighet med referensproduktens produktresumé. Miljöriskbedömningen förväntas därför vara jämförbar med den för referensprodukten och inte innebära någon ökad miljörisk.

Kommentar om generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte längre applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrats). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.

Fass miljöinformation

Fass miljöinformation för Tasigna från Novartis (hämtad 2026-07-06).

Utsöndring (metabolism)

De huvudsakliga metabola vägarna som identifierats hos friska försökspersoner är oxidation och hydroxylering. Nilotinib är den huvudsakliga cirkulerande komponenten i serum. Ingen av metaboliterna bidrar i någon betydande utsträckning till nilotinibs farmakologiska aktivitet. Efter en engångsdos av radioaktivt märkt nilotinib till friska försökspersoner eliminerades mer än 90 % av dosen inom 7 dagar, huvudsakligen via avföringen. Oförändrat nilotinib utgjorde 69 % av den administrerade dosen.

Fara

Persistens: DT₅₀ (totalt system) = 84,0–100,0 dagar. Baserat på DT₅₀-värdet för det totala systemet används formuleringen: "Nilotinib bryts ned långsamt i miljön."

Bioackumulation: BCFss = 65–75. Eftersom BCF < 500 har nilotinib låg potential att bioackumuleras.

Toxicitet: Finns data för 3 trofinivåer, lägst för fisk (zebrafisk) NOEC 7 dagar = 2,6 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från total såld mängd aktiv substans (API) i Sverige år 2022.

PEC = 5,9232 ng/L.

PNEC = Lägsta NOEC, 2,6 mikrog/L/10 (bedömningsfaktorn (AF) för 3 kroniska studier) = 0,26 mikrog/L.

PEC/PNEC = 0,022 vilket ger risken försumbar.