Bensodiazepiner och risk för demens

Benzodiazepiner är bland de vanligast förskrivna läkemedlen för att behandla ångest eller sömnproblem. Under 2022 har 18 392 personer i Stockholm, 75 år och äldre, hämtat ut minst ett recept på bensodiazepiner. Det utgör 10 procent av befolkningen i den aktuella åldersgruppen. När de bensodiazepinliknande läkemedlen zopiklon (Imovane) och zolpidem (Stilnoct) inkluderas är motsvarande siffra 62 575 personer, eller 33 procent i åldersgruppen.

Bensodiazepinerna stimulerar GABA-receptorer, men den exakta verkningsmekanismen för ångestreduktion och sedering är oklar. Synapser i det limbiska systemet, talamus och hypotalamus påverkas vilket ger förutsättningar för ett brett spektrum av farmakologiska effekter, inklusive biverkningar som konfusion, sedering, ataxi och fall.

Känsligheten för biverkningar av bensodiazepiner ökar med stigande ålder. Sannolikt bidrar åldersmässiga förändringar i det farmakologiska svaret, liksom förändrad farmakokinetik, till exempel nedsatt elimination [1]. Bensodiazepiner med lång halveringstid kan då ansamlas och leda till mer bieffekter [2, 3].

Ökad risk för demensdiagnos vid användning av bensodiazepiner

De akuta och kortvariga effekterna på kognition och minne är väl kända. Det finns kliniska misstankar att bensodiazepiner också kan orsaka bestående kognitiv påverkan och/eller demens. Detta är studerat i ett flertal kohort och fall-kontrollstudier av europeiska, nordamerikanska och asiatiska patienter som behandlats med bensodiazepiner. Många studier stödjer misstanken, men det finns även studier som inte kan visa någon association [3–22].

Flera av de observationella studierna har justerats för störfaktorer för att komma närmare frågan om ett orsakssamband, och är samlade i systematiska översikter och metaanalyser [23–28]. En metaanalys från 2015 som inkluderat drygt 45 000 individer visar att bensodiazepinanvändning är associerat med cirka 50 procent ökad risk för demens, oavsett om användningen skett nyligen eller upp till tolv år före demensdiagnos [27]. En systematisk översikt från 2015 visar att långtidsanvändning av bensodiazepiner är förknippat med 50–100 procent ökad risk för demens, jämfört med risken hos icke-användare [28]. Senare metaanalyser har inkluderat mellan 150 000 [26] upp till drygt 900 000 individer och redovisar liknande resultat [23, 25]. De visar 30–40 procent ökad risk för demens associerat med benzodiazepinbehandling, där lägst risk sågs i analyser där det gått mer än fem år mellan användning av benzodiazepiner och diagnos [26]. Slutligen fann en stor metaanalys från 2022 att bensodiazepinanvändning var associerat med ökad risk för demens, men den associationen kvarstod inte när studier med hög risk för omvänd kausalitet exkluderades [23].

Flertalet av de ingående studierna är justerade för ålder, kön, oro, sömnbesvär, alkoholbruk och depression. Dessutom används ofta begreppet ”lag time”, vilket innebär att det finns en latensperiod mellan användning av bensodiazepiner och uppföljning av kognition, ett sätt att försöka minska risken för omvänd kausalitet.

Orsakssamband inte visat

För den aktuella frågeställningen har således mycket data publicerats de senaste åren, men eftersom studierna varit observationella är orsakssamband inte säkert visat. För denna frågeställning där indikation och utfall är nära förknippat kan det vara särskilt svårt att fastställa orsakssamband. Det kan till exempel inte uteslutas att behandlingen förskrivits just för att behandla tidiga symtom vid demens, såsom ångest, oro och sömnbesvär. Det är visat att sådana prodromalsymtom är vanligt förekommande så tidigt som ett decennium före demensdiagnos [29, 30]. Att riskökningen för demens kvarstår i studierna även då bensodiazepiner använts flera år före demensdiagnosen är därför inte ett pålitligt bevis för orsakssamband.

Det finns heller inte en sannolik förklaringsmekanism för hur bensodiazepiner kan orsaka, eller bidra till, de patofysiologiska förändringarna vid demens, som vid Alzheimers sjukdom visar sig som plack och fibriller.

Sammanfattningsvis tycks individer som någon gång förskrivits bensodiazepiner löpa 1,5–2 gånger ökad risk att diagnostiseras med demens upp till ett decennium senare. Det kan dock inte uteslutas att behandlingen förskrivits just för att behandla tidiga symtom vid demens, såsom oro, ångest och sömnbesvär. Att bensodiazepiner orsakar, eller bidrar till, demensutveckling är inte visat med säkerhet.

Källa

1. Trifirò G, Spina E. Age-related changes in pharmacodynamics: focus on drugs acting on central nervous and cardiovascular systems. Curr Drug Metab. 2011 Sep;12(7):611-20. Review
   
2. Helmes E, Østbye T. Associations between benzodiazepine use and neuropsychological test scores in older adults. Can J Aging. 2015 Jun;34(2):207-14
3. Wu CS, Wang SC, Chang IS, Lin KM. The association between dementia and long-term use of benzodiazepine in the elderly: nested case-control study using claims data. Am J Geriatr Psychiatry. 2009 Jul;17(7):614-20
4. Billioti de Gage S, Bégaud B, Bazin F, Verdoux H, Dartigues JF, Pérès K et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ. 2012 Sep 27;345:e6231
5. Gallacher J, Elwood P, Pickering J, Bayer A, Fish M, Ben-Shlomo Y. Benzodiazepine use and risk of dementia: evidence from the Caerphilly prospective study (CaPS). J Epidemiol Community Health. 2012 Oct;66(10):869-73
6. Gray SL, Dublin S, Yu O, Walker R, Anderson M, Hubbard RA et al. Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study. BMJ. 2016 Feb 2;352:i90
7. Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Benzodiazepine use and risk of developing Alzheimer's disease or vascular dementia: a case-control analysis. Drug Saf. 2015 Oct;38(10):909-19
8. Lagnaoui R, Bégaud B, Moore N, Chaslerie A, Fourrier A, Letenneur L et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: a nested case-control study. J Clin Epidemiol. 2002 Mar;55(3):314-8
9. Paterniti S, Dufouil C, Alpérovitch A. Long-term benzodiazepine use andcognitive decline in the elderly: the Epidemiology of vascular aging study. J Clin Psychopharmacol. 2002 Jun;22(3):285-93
10. Picton JD, Marino AB, Nealy KL. Benzodiazepine use and cognitive decline in the elderly. Am J Health Syst Pharm. 2018 Jan 1;75(1):e6-e12
11. Aldaz P, Garjón J, Beitia G, Beltrán I, Librero J, Ibáñez B et al. Association between benzodiazepine use and development of dementia. Med Clin (Barc). 2021 Feb 12;156(3):107-111
12. Baek YH, Lee H, Kim WJ, Chung JE, Pratt N, Kalisch Ellett L, Shin JY. Uncertain association between benzodiazepine use and the risk of dementia: a cohort study. J Am Med Dir Assoc. 2020 Feb;21(2):201-211.e2
13. Gerlach LB, Myra Kim H, Ignacio RV, Strominger J, Maust DT. Use of benzodiazepines and risk of incident dementia: a retrospective cohort study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2022 May 5;77(5):1035-1041
14. Grossi CM, Richardson K, Fox C, Maidment I, Steel N, Loke YK et al. Anticholinergic and benzodiazepine medication use and risk of incident dementia: a UK cohort study. BMC Geriatr. 2019 Oct 21;19(1):276
15. Hafdi M, Hoevenaar-Blom MP, Beishuizen CRL, Moll van Charante EP, Richard E, van Gool WA. Association of benzodiazepine and anticholinergic drug usage with incident dementia: a prospective cohort study of community-dwelling older adults. J Am Med Dir Assoc. 2020 Feb;21(2):188-193.e3
16. Jacqmin-Gadda H, Guillet F, Mathieu C, Helmer C, Pariente A, Joly P. Impact of benzodiazepine consumption reduction on future burden of dementia. Sci Rep. 2020 Sep 4;10(1):14666
17. Jeong W, Joo JH, Kim H, Kim YK, Park EC, Jang SI. Association between the use of hypnotics and the risk of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2021;81(4):1381-1389
18. Lowe XR, Merchant M, Whitmer RA. Antipsychotic medication risk of dementia and death: a propensity matched cohort study. Curr Drug Res Rev. 2022;14(2):139-147
19. Nafti M, Sirois C, Kröger E, Carmichael PH, Laurin D. Is benzodiazepine use associated with the risk of dementia and cognitive impairment – not dementia in older persons? The Canadian study of health and aging. Ann Pharmacother. 2020 Mar;54(3):219-225
20. Tapiainen V, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen J, Hartikainen S, Tolppanen AM. The risk of Alzheimer's disease associated with benzodiazepines and related drugs: a nested case-control study. Acta Psychiatr Scand. 2018 Aug;138(2):91-100
21. Torres-Bondia F, Dakterzada F, Galván L, Buti M, Besanson G, Grill E et al. Benzodiazepine and z-drug use and the risk of developing dementia. Int J Neuropsychopharmacol. 2022 Apr 19;25(4):261-268
22. Tseng LY, Huang ST, Peng LN, Chen LK, Hsiao FY. Benzodiazepines, z-hypnotics, and risk of dementia: special considerations of half-lives and concomitant use. Neurotherapeutics. 2020 Jan;17(1):156-164
23. AlDawsari A, Bushell TJ, Abutheraa N, Sakata S, Al Hussain S, Kurdi A. Use of sedative-hypnotic medications and risk of dementia: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2022 Feb;88(4):1567-1589
24. Ferreira P, Ferreira AR, Barreto B, Fernandes L. Is there a link between the use of benzodiazepines and related drugs and dementia? A systematic review of reviews. Eur Geriatr Med. 2022 Feb;13(1):19-32
25. Lucchetta RC, da Mata BPM, Mastroianni PC. Association between development of dementia and use of benzodiazepines: a systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy. 2018 Oct;38(10):1010-1020
26. Penninkilampi R, Eslick GD. A systematic review and meta-analysis of the risk of dementia associated with benzodiazepine use, after controlling for protopathic bias. CNS Drugs. 2018 Jun;32(6):485-497
27. Zhong G, Wang Y, Zhang Y, Zhao Y. Association between benzodiazepine use and dementia: a meta-analysis. PLoS One. 2015 May 27;10(5):e0127836
28. Billioti de Gage S, Pariente A, Bégaud B. Is there really a link between benzodiazepine use and the risk of dementia? Expert Opin Drug Saf. 2015 May;14(5):733-47
    
29. Bocti C, Roy-Desruisseaux J, Roberge P. Research paper most likely shows that benzodiazepines are used to treat early symptoms of dementia. BMJ. 2012 Nov 26;345:e7986; author reply e7993
30. Amieva H, Le Goff M, Millet X, Orgogozo JM, Pérès K, Barberger-Gateau P et al. Prodromal Alzheimer's disease: successive emergence of the clinical symptoms. Ann Neurol. 2008 Nov;64(5):492-8