Bensodiazepiner och risk för demens

Benzodiazepiner är bland de vanligast förskrivna läkemedlen för att behandla ångest eller sömnproblem. Under 2018 har 19 818 personer 75 år och äldre hämtat ut minst ett recept på bensodiazepiner (exklusive bensodiazepinliknande läkemedel). Det utgör 12 procent av befolkningen i den aktuella åldersgruppen. Inkluderas de bensodiazepinliknande läkemedlen zopiklon och zolpidem är motsvarande siffra 52 574 individer eller 32 procent.

Bensodiazepinerna stimulerar GABA-receptorer men den exakta verkningsmekanismen för ångestreduktion och sedering är oklar. Synapser i det limbiska systemet, talamus och hypotalamus påverkas vilket ger förutsättningar för ett brett spektrum av farmakologiska effekter, inklusive biverkningar som konfusion, sedering, ataxi och fall.

Känsligheten för bensodiazepiner ökar med stigande ålder. Åldersmässiga förändringar i det farmakologiska svaret bidrar sannolikt till detta [1], liksom förändrad farmakokinetik. Bensodiazepiner med längre halveringstid leder ofta till mer bieffekter [2,3].

Ökad risk för demensdiagnos vid användning av bensodiazepiner

De akuta och kortvariga effekterna på kognition och minne är väl kända. Det finns kliniska misstankar att bensodiazepiner också kan orsaka bestående kognitiv påverkan och/eller demens. Detta är studerat i ett antal kohort och fall-kontrollstudier av europeiska, amerikanska och asiatiska patienter som behandlats med bensodiazepiner [4–10]. En metaanalys som inkluderat drygt 45 000 individer visar att bensodiazepinanvändning är associerat med cirka 50 procent ökad risk för demens, oavsett om användningen skett nyligen eller upp till 12 år före demensdiagnos [11].

Flertalet av de ingående studierna i metaanalysen var justerade för ålder, kön, oro, sömnbesvär, alkoholbruk och depression. En systematisk översikt från 2015 visar att långtidsanvändning av bensodiazepiner är förknippat med 50–100 procent ökad risk för demens, jämfört med risken hos icke-användare [12]. Det finns således en samvariation mellan att få bensodiazepiner utskrivet och att diagnostiseras med demens. Risken tycks kvarstå även om användningen skett mellan 2–10 år före demensdiagnosen.

Orsakssamband inte visat

Observationella studier kan, beroende på frågeställning och datakvalitet, ofta ge en god uppskattning av kausalsamband. Bedömning av kausalitet är dock en inneboende svårighet för denna frågeställning där indikation och utfall är nära förknippat. Det kan inte uteslutas att behandlingen förskrivits just för att behandla tidiga symptom vid demens, såsom ångest, oro och sömnbesvär. Det är visat att sådana prodromalsymptom är vanligt förekommande så tidigt som ett decennium före demensdiagnos [13,14]. Att risken kvarstår vid användning av bensodiazepiner som skett flera år före demensdiagnosen styrker alltså bara marginellt antagandet om kausalitet. Justering för oro, sömnbesvär och depression borde ha begränsade möjligheter att korrigera potentiell bias till följd av omvänd kausalitet.

Ett studieupplägg där risken för demens studeras både före och efter första förskrivning av bensodiazepiner och jämförs med motsvarande tidsperioder hos oexponerade individer skulle kunna ge ett bättre svar på frågan om kausalitet. Någon sådan studie har vi inte funnit vid litteratursökning.

En sannolik förklaringsmekanism saknas för hur bensodiazepiner kan orsaka, eller bidra till, de patofysiologiska förändringarna vid demens.

Sammanfattningsvis verkar individer som någon gång förskrivits bensodiazepiner löpa 1,5–2 gånger ökad risk att diagnosticeras med demens upp till ett decennium senare. Det kan dock inte uteslutas att behandlingen förskrivits just för att behandla tidiga symptom vid demens, såsom ångest, oro och sömnbesvär. Att bensodiazepiner orsakar, eller bidrar till, demensutveckling är således inte visat med säkerhet.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för äldres hälsa

Källa

1. Trifirò G, Spina E. Age-related changes in pharmacodynamics: focus on drugs acting on central nervous and cardiovascular systems. Curr Drug Metab. 2011 Sep;12(7):611-20. Review
   
2. Helmes E, Østbye T. Associations between Benzodiazepine Use and Neuropsychological Test Scores in Older Adults. Can J Aging. 2015 Jun;34(2):207-14
3. Wu CS, Wang SC, Chang IS, Lin KM. The association between dementia and long-term use of benzodiazepine in the elderly: nested case-control study using claims data. Am J Geriatr Psychiatry. 2009 Jul;17(7):614-20
4. Picton JD, Marino AB, Nealy KL. Benzodiazepine use and cognitive decline in the elderly. Am J Health Syst Pharm. 2018 Jan 1;75(1):e6-e12
5. Billioti de Gage S, Bégaud B, Bazin F, Verdoux H, Dartigues JF, Pérès K et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ. 2012 Sep 27;345:e6231
6. Gallacher J, Elwood P, Pickering J, Bayer A, Fish M, Ben-Shlomo Y. Benzodiazepine use and risk of dementia: evidence from the Caerphilly Prospective Study (CaPS). J Epidemiol Community Health. 2012 Oct;66(10):869-73
7. Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Benzodiazepine Use and Risk of Developing Alzheimer's Disease or Vascular Dementia: A Case-Control Analysis. Drug Saf. 2015 Oct;38(10):909-19
8. Lagnaoui R, Bégaud B, Moore N, Chaslerie A, Fourrier A, Letenneur L et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: a nested case-control study. J Clin Epidemiol. 2002 Mar;55(3):314-8
9. Paterniti S, Dufouil C, Alpérovitch A. Long-term benzodiazepine use andcognitive decline in the elderly: the Epidemiology of Vascular Aging Study. J Clin Psychopharmacol. 2002 Jun;22(3):285-93
10. Gray SL, Dublin S, Yu O, Walker R, Anderson M, Hubbard RA et al. Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study. BMJ. 2016 Feb 2;352:i90
11. Zhong G, Wang Y, Zhang Y, Zhao Y. Association between Benzodiazepine Use andDementia: A Meta-Analysis. PLoS One. 2015 May 27;10(5):e0127836
12. Billioti de Gage S, Pariente A, Bégaud B. Is there really a link between benzodiazepine use and the risk of dementia? Expert Opin Drug Saf. 2015 May;14(5):733-47
13. Amieva H, Le Goff M, Millet X, Orgogozo JM, Pérès K, Barberger-Gateau P et al. Prodromal Alzheimer's disease: successive emergence of the clinical symptoms. Ann Neurol. 2008 Nov;64(5):492-8
14. Bocti C, Roy-Desruisseaux J, Roberge P. Research paper most likely shows that benzodiazepines are used to treat early symptoms of dementia. BMJ. 2012 Nov 26;345:e7986; author reply e7993