Dosering av lågmolekylärt heparin, fondaparinux och NOAK vid behandling av venös tromboembolism hos patienter med övervikt

Rekommendation

• Lågmolekylärt heparin (LMH) bör doseras i enlighet med aktuell vikt hos överviktiga, förutsatt normal njurfunktion.
• Vid vikt över 110 kg kan tvådosförfarande övervägas, huvudsakligen av praktiska skäl (så stora endossprutor finns inte tillgängliga).
• För gravt överviktiga patienter med vikt över 180 kg bör kontroll av anti-Xa övervägas.
• Fondaparinux har en fast dosrekommendation för patienter som väger över 100 kg.
• Vid förskrivning av NOAK finns enligt tillverkarna inga dosrekommendationer för överviktiga, och det saknas tillräckligt med studier hos patienter med grav övervikt. Warfarin rekommenderas därför som förstahandsval hos denna population.

Bakgrund

Doseringsrekommendationerna från företagen skiljer sig åt för de olika substanserna. Nedan listas producenternas rekommendationer [1] med tillägg av kommentarer utifrån genomförd litteratursökning.

Fondaparinux (Arixtra) har en rekommenderad dosering om höjd dosering, det vill säga 10 mg, till patienter med vikt över 100 kg. Det är baserat på studier som inkluderat patienter med vikt upp till 175 kg [2,3].

Dalteparin (Fragmin) doseras 200 IE/kg kroppsvikt, i endosförfarande. Tidigare har läkemedlet haft en angiven maxdosering på 18 000 E. Numera finns ett tillägg att det finns begränsad erfarenhet hos patienter som väger över 190 kg. Det finns endast små farmakokinetiska [4] och kliniska [5,6] studier på överviktiga på vikt upp till 190 kg.

Tinzaparin (Innohep) doseras 175 IE/kg kroppsvikt i endosförfarande. Har ingen maxdosering enligt produktresumén. Det finns studier på patienter upp till 165 kg. [7,8]

Enoxaparin (Klexane) doseras en gång dagligen med dosen 1,5 mg/kg (150 E/kg kroppsvikt). Tvådosförfarande, med dosen 1 mg/kg x 2 (100 E/kg kroppsvikt x 2) kan användas och rekommenderas hos patienter med svåra tromboemboliska tillstånd. Det finns i produktresumén ingen reservation avseende behandling vid övervikt.

Monitorering med anti-Xa. Generellt talar farmakokinetiska studier för att anti-Xa nivåerna inte skiljer sig åt hos överviktiga jämfört med normalviktiga vid behandling med viktbaserade doser [4,9]. Monitorering med anti-Xa är generellt ej rekommenderat hos patienter med normal njurfunktion, men på grund av brist på studier på patienter som väger över 175 kg rekommenderas ändå detta i flertalet internationella riktlinjer [10] Vid tvådosförfarande rekommenderas provtagning 3–4 timmar efter injektion. Rimlig Anti-Xa nivå: 0,6–1,0 kIE/l vid dosering två gånger per dag. Vid dosering en gång per dag rekommenderas nivå mellan 0,8–1,3 kIE/l [10].

Diskussion

Rekommendationen är baserad på ett begränsat studiematerial och evidens, men under beaktande av allt större klinisk erfarenhet.

Fragmin har visserligen i produktresumén fortsatt en tabell som kan uppfattas att 18 000 IE är en maxdosering. Likaså finns en text att cancerpatienter ej bör doseras högre en 18 000 IE. På senare år finns dock en växande klinisk erfarenhet att dosera LMH enligt vikt, inkluderande även gravt överviktiga oavsett förekomst av cancer eller inte.

Likaså har allt fler översiktsartiklar och riktlinjer [10–12] publicerats som alla rekommenderar viktbaserad dosering, och som poängterar att tidigare angiven maxdosering kan leda till underbehandling av överviktiga. Även i Sverige finns redan publicerade riktlinjer, från exempelvis Västra Götalands vårdprogram samt vårdprogrammet för Södra Sjukvårdsregionen, som rekommenderar viktbaserade doser upp till 180 kg, respektive ingen maxdos alls. Expertrådet vill med denna rekommendation ge stöd för att följa aktuella studiedata och ansluter till den praxis som råder, såväl internationellt som nationellt.

NOAK

För de nya direkta antitrombotiska läkemedlen apixaban (Eliquis), dabigatran (Pradaxa) och rivaroxaban (Xarelto) rekommenderas enligt Fass ingen dosjustering hos överviktiga men i de pivotala studier som gjorts har endast en mindre andel patienter (10–15 procent) vägt mer än 100 kg eller haft BMI över 40.

Alla tre NOAK har visat en högre plasmakoncentration hos patienter med låg vikt, och det motsatta vid hög vikt [12]. Det är oklart om detta har någon klinisk relevans.

Ytterligare studier behövs för att kunna dra säkra slutsatser för optimal dosering till överviktiga och obesa patienter.