Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

  • Start
  • / Nyheter
  • / GLP-1-agonister och hjärt-kärlsjukdom – nya studier med liraglutid och semaglutid

GLP-1-agonister och hjärt-kärlsjukdom – nya studier med liraglutid och semaglutid

Publicerat 2016-11-21

Liraglutid (Victoza) minskade risken för kardiovaskulär död samt icke fatala hjärtinfarkter och stroke, vilket stärker uppfattningen att liraglutid är ett bra alternativ som tillägg till metforminbehandling hos patienter med dålig metabol kontroll och övervikt. Semaglutid, som inte finns i Sverige för närvarande, hade likartade effekter som liraglutid, men mer biverkningar.

De senaste åren har det kommit flera nya blodsockersänkande läkemedel inom grupperna inkretiner (GLP-1-agonister och DPP-4-hämmare) och SGLT2-hämmare.

Efter det att glitazonerna misstänktes ha en negativ effekt på hjärt-kärlhändelser har kraven på hjärt-kärlsäkerhet för diabetesläkemedel skärpts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA. Detta har lett till att det görs randomiserade studier för att visa non-inferiority jämfört med placebo vad gäller risken för insjuknande i hjärt-kärlsjukdom. I dessa studier har studieläkemedel alternativt placebo adderats till tidigare blodsockersänkande behandling. Det har varit tillåtet att förstärka den blodsockersänkande behandlingen med andra läkemedel (vilket givetvis blir vanligare i placebogruppen), varför skillnaden i metabol kontroll generellt har blivit liten mellan grupperna och det inte går att dra några säkra slutsatser om betydelsen av den blodsockersänkande effekten av studieläkemedlet för hjärt-kärlhändelserna.

DPP-4-hämmare

De studier som hittills har presenterats har för de oralt verkande DPP-4-hämmarna saxagliptin (Onglyza) [1] och alogliptin (ej salufört i Sverige) [2] visat en ökad förekomst av hjärtsvikt med aktiv behandling medan sitagliptin (Januvia) inte visat någon effekt på kardiovaskulära händelser och inte någon ökad förekomst av hjärtsvikt [3].

SGLT2-hämmare

För ett år sedan kom den första studien med SGLT2-hämmare som visade positiva effekter på kardiovaskulära händelser med empagliflozin (Jardiance) [4]. Det var en minskad risk för kardiovaskulär död men inte för icke fatala hjärtinfarkter eller stroke hos diabetespatienter med känd hjärt-kärlsjukdom. Effekten kom mycket tidigt i studien och tolkningen av studien har varit att effekten sannolikt var en följd av osmotisk diures snarare än en effekt av blodsockersänkning. För övriga SGLT2-hämmare finns ännu inga resultat från non-inferiority studier.

GLP-1-agonister

Studier med lixisenatid (Lyxumia) vid akut koronart syndrom visade inga effekter på kardiovaskulära händelser eller förekomsten av hjärtsvikt jämfört med placebo [5]. Nyligen har två studier av effekterna av GLP-1-agonisterna liraglutid [6] respektive semaglutid [7] på kardiovaskulära händelser publicerats. Samma företag står bakom dessa två studier, vilka även har samma försteförfattare. För bägge studierna gällde följande:

  • Det primära kombinerade utfallsmåttet var kardiovaskulär död samt icke fatala hjärtinfarkter och stroke.
  • Patienter med diabetes som tidigare varit obehandlade eller behandlats med högst två orala blodsockersänkande läkemedel eller insulin inkluderades.
  • HbA1c var ≥7,0 procent (DCCT-standard, vilket motsvarar ≥52 mmol/mol).
  • Patienter >50 års ålder med minst en känd hjärt-kärlsjukdom eller njurpåverkan (CKD >3) inkluderades, medan det för patienter >60 år räckte med minst en kardiovaskulär riskfaktor för inklusion.

Liraglutid, LEADER-studien [6]

I LEADER-studien randomiserades sammanlagt 9 340 patienter till antingen 1,8 mg liraglutid en gång dagligen eller placebo som tillägg till tidigare blodsockersänkande behandling. Behandlingstiden var i genomsnitt 3,8 år. De primära kombinerade händelserna inträffade hos 13,0 procent av patienterna i liraglutidgruppen mot 14,9 procent i placebogruppen, en minskning med 1,9 procent över 3,8 år (p<0,001 för non-inferiority).

I sekundära analyser var skillnaden signifikant för kardiovaskulär död (4,7 procent vs 6,0 procent; p=0,007) och total död (8,2 procent vs 9,6 procent; p=0,02). För icke fatal hjärtinfarkt, icke fatal stroke och sjukhusvårdkrävande hjärtsvikt fanns endast icke-signifikanta trender till lägre förekomst i liraglutidgruppen. Subgruppsanalyser talar för att patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom respektive de med eGFR <60 ml/min/1,73 m2 var de som hade nytta av liraglutidbehandling avseende primärt utfall.

Den genomsnittliga HbA1c-sänkningen var 0,4 procent (4 mmol/mol) större i liraglutidgruppen trots att fler patienter i placebogruppen fick tillägg av ytterligare blodsockersänkande läkemedel. De som behandlades med liraglutid gick i genomsnitt ner 2,6 kg mer och blodtrycket minskade 1,2/0,6 mm Hg mer än med placebo. Mikrovaskulära händelser i form av nefropatiutveckling var signifikant färre med liraglutid (1,5 procent vs 1,9 procent; p=0,003) medan det fanns en svag trend till mer retinopati i liraglutidgruppen (2,3 procent vs 2,0 procent).

Vad gäller biverkningar fanns en icke-signifikant ökning av tumörer i liraglutidgruppen och antalet fall av pankreascancer var 13 i behandlingsgruppen jämfört med 5 i placebogruppen (p=0,06). Det fanns ingen skillnad vad gällde förekomst av pankreatit men förekomsten av akut gallstenssjukdom var högre i behandlingsgruppen (3,1 procent vs 1,9 procent; p<0,001). Illamående och kräkningar, välkända biverkningar av GLP-1-agonister, ledde oftare till att patienterna avbröt studien i liraglutidgruppen men frekvensen var låg i bägge grupperna, 1,6 procent hos de som behandlades med liraglutid jämfört med 0,7 procent i placebogruppen. Hjärtfrekvensen, en möjlig riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom, var i genomsnitt 3,0 slag per minut högre i liraglutidgruppen.

Semaglutid, SUSTAIN-6 studien [7]

Semaglutid är en långverkande GLP-1-agonist som ges som injektion en gång per vecka. Den är inte registrerad i Sverige. SUSTAIN-6 studien hade samma upplägg som LEADER-studien. I denna studie randomiserades totalt 3 297 patienter till 0,5 mg eller 1,0 mg (25 procent i respektive grupp) eller placebo (50 procent av patienterna). Även i denna studie sågs en signifikant effekt på samma primära händelser som i LEADER-studien, med 6,6 procent i behandlingsgruppen jämfört med 8,9 procent i placebogruppen (p<0,001). Framförallt sågs en skillnad i förekomst av icke-fatal stroke (1,6 procent vs 2,7 procent; p=0,04) och en icke-signifikant skillnad i icke fatal hjärtinfarkt (2,9 procent vs 3,9 procent; p=0,12), medan det inte fanns några skillnader i total eller kardiovaskulär död.

I studien sågs en minskning avseende tillkomst eller försämring av nefropati (3,8 procent vs 6,1 procent; p=0,005) men en signifikant ökning avseende retinopati i semaglutidgruppen (3,0 procent vs 1,8 procent; p=0,02). Den blodsockersänkande och viktreducerande effekten var något större för semaglutid i SUSTAIN-6 än för liraglutid i LEADER-studien. Förekomsten av illamående och kräkningar var högre för semaglutid i denna studie än vad den var för liraglutid i LEADER-studien.

Sammanfattning

Liraglutid i har i tidigare studier visat en relativt god blodsockersänkande och viktreducerande effekt vid typ 2-diabetes även om effekten skiljer mycket från patient till patient. Resultatet av LEADER-studien stärker uppfattningen att liraglutid är ett bra alternativ som tillägg till metforminbehandling hos patienter med dålig metabol kontroll och övervikt. Kostnaden är dock avsevärd (18 000 kr per patient och år med studiedoseringen). Behandlingen ska sättas ut om man inte uppnår en signifikant blodsockersänkning eller viktreduktion efter 3–6 månaders behandling. Semaglutid hade likartade effekter som liraglutid även om den kardiovaskulära effekten i första hand visades för stroke. Biverkningar i form av illamående och kräkningar var påtagligt högre för semaglutid än för liraglutid i de doser om testades.

Till skillnad från i empagliflozinstudien, där skillnaden i kardiovaskulära händelser kom snabbt vilket gjort att man har tolkat det som att effekten sannolikt inte är en effekt på den aterosklerotiska processen utan kanske på den diuretiska effekten, kom effekterna för GLP-1-agonisterna successivt under studiernas gång. Det skulle kunna tala för GLP-1-agonisterna har haft en effekt på aterosklerosutvecklingen.

Mats Palmér, docent, överläkare
Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar

Paul Hjemdahl, senior professor, överläkare
Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar

Källa:
  1. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369:1317-26. PubMed
  2. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, et al; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369:1327-35. PubMed
  3. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:232-42. PubMed
  4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28. PubMed
  5. Bentley-Lewis R, Aguilar D, Riddle MC, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, et al; ELIXA Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute coronary syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J. 2015;169:631-38. PubMed
  6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JFE, Nauck MA, et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22. PubMed
  7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; Sept 15. [Epub ahead of print]. PubMed

 

 

Senast ändrad 2018-04-26

GLP-1-agonister
exenatid (Byetta, Bydureon)
liraglutid (Victoza)
lixisenatid (Lyxumia)
dulaglutid (Trulicity)
semaglutid (ej salufört i Sverige)

DPP4-hämmare
sitagliptin (Januvia)
vildagliptin (Galvus)
saxagliptin (Onglyza)
linagliptin (Trajenta)
alogliptin (ej salufört i Sverige)

SGLT2-hämmare
dapagliflozin (Forxiga)
kanagliflozin (Invokana)
empagliflozin (Jardiance)

Fasta kombinationer metformin
och DPP4-hämmare

sitagliptin (Janumet)
vildagliptin (Eucreas)
linagliptin (Jentadueto)
saxagliptin (Komboglyze)

Fasta kombinationer metformin
och SGLT2-hämmare

empagliflozin (Synjardy)
kanagliflozin (Vokanamet)
dapagliflozin (Xigduo)