Tillgängliggöra eller tillintetgöra – om biologisk tillgänglighet av semaglutid

Semaglutid tas alltså antingen som subkutan injektion (Ozempic) eller som tablett (Rybelsus). Hädanefter får de kallas efter sina produktnamn, för enkelhetens skull. Rybelsus har strikta instruktioner för sin administrering, tabletten ska tas en gång dagligen, efter minst åtta timmars fasta och efter tablettintaget återigen fasta i minst en halvtimme. Ozempic, å andra sidan, tas som subkutan injektion en gång per vecka, vid valfri tidpunkt, med eller utan måltid.

Enorm skillnad i biotillgänglighet

Biotillgängligheten mellan dessa båda administreringsformer skiljer enormt. Den subkutana injektionen av Ozempic har en biotillgänglighet på 89 procent. Peroralt Rybelsus har en biotillgänglighet på 1–2 procent – om tabletten tas på rätt sätt. Begreppet biotillgänglighet definierar hur stor andel av ett läkemedel som når den systemiska blodcirkulationen i oförändrad form. Generellt önskas en så hög biotillgänglighet som möjligt och en förutsägbarhet, både för den enskilda patienten vid olika dostillfällen och mellan olika patienter. Vilken dos ger bäst effekt, minst biverkningar och hur ska läkemedlet administreras? Semaglutid har hög molekylvikt, är lätt att bryta ned och har låg permeabilitet över epitel och endotel. Det gäller för både Ozempic och Rybelsus, men de har ändå stor skillnad i sin biotillgänglighet på grund av olika administreringssätt.

Intravenösa injektioner har en fullständig biotillgänglighet, 100 procent. Andra administreringssätt möter olika många hinder innan de når blodbanan vilket ger en varierande biotillgänglighet. Ozempic behöver lösas upp i extracellulärvätskan för att kunna absorberas. Därefter behöver den gå igenom fettvävnaden till en öppen kapillär. Ja, kapillärer kan vara stängda! Uppvärmning (tänk vetekudde från mikrovågsugn) ökar antalet öppna kapillärer i underhuden. Läkemedlet ska nu ta sig in i kapillären genom endotelcellerna, vilket blir svårare ju högre molekylmassan är. Det sista steget är sedan att transporteras till blodbanan och för det krävs ett adekvat blodflöde. Att Ozempic bara behöver ges en gång per vecka beror framför allt på dess mer än 99-procentiga bindning till plasmaalbumin. Det skyddar mot nedbrytning och minskar utsöndring via njurarna vilket leder till förlängd halveringstid.

Stor variabilitet för Rybelsus

För Rybelsus är variabiliteten i biotillgänglighet oändligt mycket större, därav de strikta rekommendationerna kring hur tabletten ska tas. Absorptionen är låg för Rybelsus. Till skillnad från majoriteten av perorala läkemedel som absorberas i tunntarmen tas Rybelsus upp i ventrikeln. Tunntarmen med sina 200 kvadratmeters yta och genomblödning på en liter per minut tar alltså upp mindre Rybelsus än ventrikeln med en enstaka kvadratmeter och genomblödning på 150 ml per minut. För en peptid-baserad substans som semaglutid innebär ventrikelns sura miljö och förekomst av proteolytiska enzymer ett problem för biotillgängligheten. Det har också redan nämnts att permeabiliteten är låg. Därför har semaglutid i Rybelsus utrustats med en absorptionsförbättrare som kallas SNAC (överkurs, googla vid mer ­intresse). Den skyddar mot nedbrytning och underlättar absorptionen över epitelet. Men finns det mat i ventrikeln, då förhindras absorptionen. Tabletten ska tas med just rätt mängd vatten för att kunna lösas upp men inte försämra absorptionen. Mellan 50 till 120 ml vatten har i en studie visats ge likvärdig exponering efter tio dagars behandling.

Perorala läkemedel som tar sig från gastrointestinalkanalen till blodcirkulationen kan metaboliseras av enzymer i epitelceller och därefter av enzymer i levern som de når via portavenen. Detta kallas första-passage metabolismen, där ytterligare en andel av biotillgängligheten kan gå förlorad. Alltså något som inte berör subkutana injektioner.

Ventrikeltömning påverkar

Generellt påverkas peroralt administrerade läkemedel även av ventrikeltömning och tarmmotilitet. En del av semaglutids attraktiva effekt i form av viktminskning beror just på dess förmåga att förlångsamma ventrikeltömning, detta oavsett administreringsform. Patienter som kräver snabb absorption av ett peroralt läkemedel ska beakta Ozempics påverkan på ventrikeltömningen. Perorala läkemedel som tas samtidigt som Rybelsus kan få förändrad exponering. Dessutom visades i en studie att Rybelsus egen exponering minskade med drygt 30 procent om den gavs tillsammans med fem placebotabletter.

Sammanfattningsvis är peroral administrering det säkraste och enklaste sättet för en patient att ta läkemedel, men nackdelar är den höga variabiliteten i biotillgänglighet, i allmänhet långsammare effekt än subkutan eller intramuskulär injektion och som visats i detta fall, absorptionen kan vara oförutsägbar.