Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Protonpumps­hämmare hämmar acetylkolinbildande enzym

Protonpumpshämmare, PPI, har i en ny in vitro-studie [1] visats vara en potent hämmare av det enzym som bildar acetylkolin. Hos äldre och personer med demenssjukdom kan minskning av acetylkolin leda till kognitiva symptom. Slentrianmässig förskrivning av PPI ska undvikas.

Det finns 150 000 personer 75 år och äldre i Region Stockholm. Varje kvartal hämtar 30 000 av dem ut protonpumpshämmare [2]. Den utbredda behandlingen utanför indikation är problematisk av flera skäl [3]. Förutom att behandlingen leder till onödig polyfarmaci och kostnader finns ett stort antal studier kopplar långtidsbehandling med PPI med biverkningar på populationsnivå. Sambandet mellan användning av PPI och demens har studerats i flera observationella studier och metaanalyser med divergerande resultat. Vissa studier har påvisat en överrisk [4-6] medan andra inte visat detta [7, 8]. En ökning av intracerebrala nivåer av beta-amyloid har associerats med protonpumpshämmare [9] men den mekanistiska kopplingen mellan protonpumpshämmare och påverkan på kognitionen har hittills varit svag.

Potent hämmare av kolinacetyltransferas

Forskare har nu för första gången visat att alla godkända PPI är potenta hämmare av kolinacetyltransferas (ChAT) in vitro [1]. ChAT är det enzym som medierar syntes av acetylkolin i cellerna i det centrala nervsystemet och perifert. Fynden stöder antagandet att protonpumpshämmare kan öka risken för kognitiva symptom och att detta sker genom att PPI verkar som ett centralt antikolinergikum. Även den perifera kolinerga transmissionen kan påverkas, exempelvis i tarm.

I datasimulering visades att alla godkända PPI binder till ChAT och in vitro uppvisade PPI i princip total hämning av enzymet vid koncentrationer som med god marginal understiger de som förväntas vid behandling i terapeutiska doser. Esomeprazol och omeprazol visade störst affinitet och starkast hämning av enzymet, medan lansoprazol och pantoprazol var de svagaste hämmarna. Ingen hämning sågs av enzymet kolinesteras som bryter ner acetylkolin.

Forskarnas slutsats är att PPI in vitro kraftigt hämmar ett steg i syntesten av acetylkolin och att detta skulle kunna ha negativa effekter vid sjukdomstillstånd där acetylkolin har en viktig funktion, till exempel Alzheimer sjukdom och andra demenssjukdomar.

Givet den utbredda användningen, och att PPI upplevs som relativt biverkningsfritt på individnivå, är den potenta hämningen av acetylkolinbildning anmärkningsvärd och flera frågor återstår. Forskarna resonerar kring kompensatoriska mekanismer som sannolikt balanserar den antikolinerga effekten och mildrar den negativa effekten in vivo. Flera andra osäkerhetsfaktorer gör att den kliniska relevansen vid terapeutiska doser PPI måste undersökas i kliniska studier. Det är inte klarlagt hur effektivt PPI penetrerar blod-hjärnbarriären, hur lång tid under dygnet som hämning av ChAT sker vid dosering av PPI en gång dagligen och hur lång behandlingstid som behövs för att ge negativa effekter. Dessutom behöver eventuella skillnader mellan olika PPI utvärderas.

Rekommendation från expertgruppen äldres hälsa

Fynden är intressanta och erbjuder en mekanistisk förklaringsmodell för länken mellan PPI och kognitiva symptom. Studien understryker vikten av att alltid beakta indikationen för PPI.

Vid demensjukdomar såsom Alzheimers sjukdom och Lewy Body demens ses typiskt en degeneration av kolinerga nervbanor. Läkemedel med central antikolinerg effekt kan öka den kognitiva svikten. Äldre är också känsliga för perifera antikolinerga effekter såsom muntorrhet, urinstämma och förstoppning. För äldre och individer med demenssjukdom ska förskrivning av PPI ske med lägsta möjliga dos och under kortast möjliga tid. Behandlingen ska omprövas och långtidsanvändning ska vara tydligt motiverad.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för äldres hälsa

Källa

  1. Kumar R, Kumar A, Nordberg A, Långström B, Darreh-Shori T. Proton pump inhibitors act with unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme: a plausible missing link for their association with incidence of dementia. Alzheimers Dement. 2020 Jul;16(7):1031-1042
  2. Förskrivningsdata från Gemensam Uppföljningsportal, GUPS. [cited 2020-09-22]
  3. Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för mag- och tarmsjukdomar. Klokt råd 2020: Omeprazol börjar inte på E
  4. Gomm W, von Holt K, Thomé F, Broich K, Maier W, Fink A et al. Association of proton pump inhibitors with risk of dementia: a pharmacoepidemiological claims data analysis. JAMA Neurol. 2016 Apr;73(4):410-6
  5. Haenisch B, von Holt K, Wiese B, Prokein J, Lange C, Ernst A et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015 Aug;265(5):419-28
  6. Tai SY, Chien CY, Wu DC, Lin KD, Ho BL, Chang YH, Chang YP. Risk of dementia from proton pump inhibitor use in Asian population: A nationwide cohort study in Taiwan. PLoS One. 2017 Feb 15;12(2):e0171006
  7. Desai M, Nutalapati V, Srinivasan S, Fathallah J, Dasari C, Chandrasekhar VT et al. Proton pump inhibitors do not increase the risk of dementia: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Dis Esophagus. 2020 Jun 1:doaa041
  8. Khan MA, Yuan Y, Iqbal U, Kamal S, Khan M, Khan Z et al. No association linking short-term proton pump inhibitor use to dementia: systematic review and meta-analysis of observational studies. Am J Gastroenterol. 2020 May;115(5):671-678
  9. Badiola N, Alcalde V, Pujol A, Münter LM, Multhaup G, Lleó A et al. The proton-pump inhibitor lansoprazole enhances amyloid beta production.PLoS One. 2013;8(3):e58837

Senast ändrad 2020-09-28