SGLT2-hämmare vid diabetes mellitus typ 2, hjärt- kärl- eller njursjukdom

I. Inledning

SGLT2-hämmare är läkemedel som har funnits i flera år och använts vid diabetes mellitus typ 2 i första hand som blodglukossänkande läkemedel. Med tanke på att tre av de fyra i Sverige registrerade SGLT2-hämmarna (dapagliflozin, empagliflozin och kanagliflozin) har visat sig minska risken för kardiovaskulära händelser och död, så har dessa läkemedel rekommenderats för patienter med diabetes mellitus typ 2 och aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller hjärtsvikt.

Läkemedelsverket och European Medicines Agency (EMA) ändrade indikationen för SGLT2-hämmarna från ”otillräcklig glukoskontroll” till ”otillräcklig kontroll av diabetes” efter positiva utfall på kardiovaskulära outcomestudier.

Den senaste tiden har också positiva effekter för att minska progress av hjärtsvikt och njursjukdom visats, även för individer utan diabetes. Region Stockholms läkemedelskommitté bedömer att användningen av SGLT2-hämmare kommer att öka i omfattning och vill därför sammanfatta kunskapsläget kring dessa SGLT2-hämmarnas effekt och säkerhet.

II. Verkningsmekanism

SGLT2 är den viktigaste transportören av glukos från njurtubuli tillbaka till blodet. Hämning av SGLT2 leder till att glukosutsöndringen via urinen ökar. SGLT2-hämning ger ökad diures och natriumutsöndring, vilket leder till en minskad plasmavolym. SGLT2-hämmare har även metabola, vaskulära och hemodynamiska effekter vilka är positiva för njurar och hjärta. Förbättrad energimetabolism, antiinflammatoriska effekter, viktreduktion, bättre glukoskontroll och blodtryckssänkning via hämning av parasympaticus har framförts kunna bidra till kardioprotektiva effekter [1]. Vid insättning av SGLT2-hämmare ses en nedgång av eGFR med i genomsnitt 4–5 ml/min/1,73 m² under de första 2–4 veckorna. De natriuretiska och blodtryckssänkande effekterna bidrar till sänkt glomerulärt filtrationstryck, som är en viktig orsak till den njurprotektiva långtidseffekten [2].

III. Effekt på blodglukos och HbA1c

Behandling med SGLT2-hämmare ger en måttligt blodsockersänkande effekt och en minskning av HbA1c med 7–10 mmol/mol jämfört med placebo i kliniska studier. Magnituden är likartad för olika SGLT2-hämmare och jämförbar med andra antidiabetika. Effektstorleken är oberoende av eventuell behandling med andra per orala antidiabetika. Till följd av den glukosberoende verkningsmekanismen varierar effekten hos SGLT2-hämmare proportionellt med blodsockernivån. Man kan förvänta sig en större sänkning av P-glukos hos patienter med dålig glykemisk kontroll där en större mängd glukos filtreras ut genom njuren. Hos individer med god glykemisk kontroll är effekten mindre än med antidiabetika med andra verkningsmekanismer. Den glukossänkande effekten är beroende av den glomerulära filtrationen. Hos individer med sänkt njurfunktion minskar den blodsockersänkande effekten till följd av att en mindre mängd glukos filtreras ut i primärurinen. Följaktligen sjunker effekten hos individer med eGFR <60 ml/min/1,73 m² och uteblir nästan helt vid eGFR <30 ml/min/1,73 m². Den blodsockersänkande effekten har hos individer med dålig glykemisk kontroll (HbA1c >64 mmol/mol) visat sig vara likartad vid behandling med olika doser. Även om effekten hos individer med god glykemisk kontroll är dosberoende har den ytterligare minskningen av HbA1c till följd av en högre dos visat sig vara liten [3].

IV. Diabetes mellitus typ 2 och samtidig aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller hög kardiovaskulär risk

SGLT2 hämmarna dapagliflozin, empagliflozin och kanagliflozin minskar risken för kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär död hos patienter med diabetes mellitus typ 2 och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. En metaanalys av tre kliniska prövningar som inkluderade patienter med aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS) visade en 14 procent lägre kombinerad risk för hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död (HR 0,86; 0,80–0,93) [4]. Hos patienter med riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom sågs ingen signifikant effekt. Oavsett förekomst av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller riskfaktorer sågs dock en signifikant effekt på kombinerad sjukhusinläggning för hjärtsvikt eller kardiovaskulär död (HR 0,76; 0,69–0,84 respektive HR 0,84; 0,69–1,01 hos patienter med riskfaktorer). Den lägre risken för sjukhusinläggning för hjärtsvikt eller kardiovaskulär död sågs oavsett om patienterna hade hjärtsvikt eller ej vid baseline. Se tabell 1.

Dapagliflozin

I DECLARE-TIMI 58 studien inkluderades patienter med typ 2-diabetes och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller riskfaktorer [5]. Riskfaktor definierades som män äldre än 55 år eller kvinnor äldre än 60 år med minst ett av följande: hypertoni, LDL kolesterol >3,4 mmol/l eller lipidsänkande behandling eller rökning. Av de som inkluderades hade 41 procent aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, 10 procent hade hjärtsvikt.

Den primära effektvariabeln kombinerad kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke utföll inte signifikant. Däremot sågs signifikant 17 procent lägre risk för den kombinerade effektvariabeln kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt hos de som hade fått dapagliflozin jämfört med placebo (4,9 % vs 5,8 %, HR 0,83; 0,73–0,95).

Sekundära effektvariabler som föll ut signifikant till dapagliflozins fördel var sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt (2,5 % vs 3,3 %, HR 0,73; 0,61–0,88) och en kombinerad njurvariabel (minst 40 % eGFR sänkning till <60ml/min/1,73 m², terminal njursvikt eller njurdöd) (1,5 % vs 2,8 %, HR 0,53; 0,43–0,66).

Empagliflozin

I EMPA-REG OUTCOME studien inkluderades patienter med typ 2-diabetes med hjärt-kärlsjukdom [6]. Av de som inkluderades hade nästan samtliga individer aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, 11 procent hade hjärtsvikt.

Den sammansatta primära effektvariabeln kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt eller stroke förekom i lägre utsträckning hos de som randomiserats till empagliflozin (HR 0,86; 0,74–0,99) med 1,6 procent absolut riskminskning (10,5 % vs 12,1 %) vilket ger number needed to treat, NNT, 63 under uppföljning på 3,1 år. Sekundära effektvariabler såsom mortalitet (5,7 % vs 8,3 %, HR 0,68; 0,57–0,82) och sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt (2,7 % vs 4,1 %, HR 0,65; 0,50–0,85) föll också ut till fördel för empagliflozin.

Empagliflozin var också associerat med långsammare progression av njursjukdom. I en prespecificerad analys undersöktes förekomst av kombinerad förvärrad njursjukdom (progression till makroalbuminuri, fördubbling av serumkreatinin, dialys/ transplantation eller njurdöd) och albuminuri. Signifikant färre av de som randomiserats till empagliflozin drabbades av förvärrad njursjukdom (12,7 % vs 18,8 %, HR 0,61; 0,53–0,70) [7].

Kanagliflozin

I CANVAS studien inkluderades patienter med typ 2-diabetes och antingen aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom hos individer äldre än 30 år eller minst två riskfaktorer hos individer äldre än 50 år [8]. Riskfaktorerna var diabetesduration minst 10 år, förhöjt systoliskt blodtryck >140 mmHg trots blodtryckssänkande behandling, rökning, mikro-eller makroalbuminuri eller lågt HDL (<1 mmol/l). Av de som inkluderades hade 72 procent någon typ av aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, 14 procent hade hjärtsvikt.

Den primära effektvariabeln (kombinerad kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke) inträffade hos signifikant färre individer som hade fått kanagliflozin jämfört med placebo (HR 0,84; 0,75–0,97).

Sekundära effektvariabler såsom sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt (HR 0,67; 0,52–0,87), progression av albuminuri (HR 0,73; 0,67–0,79) och kombinerad 40 procents minskning av eGFR, dialys, transplantation eller njurdöd (HR 0,60; 0,47–0,77) föll också ut till fördel för kanagliflozin.

Ertugliflozin

I VERTIS studien inkluderades patienter med typ 2-diabetes och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom [6]. Av de som inkluderades hade cirka 75 procent koronarsjukdom, 23 procent cerebrovaskulär sjukdom, 19 procent perifer artärsjukdom och 23 procent hjärtsvikt.

Ertugliflozin jämfört med placebo påverkade inte den primära effektvariabeln kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt eller ickefatal stroke (HR 0,97; 0,85–1,11). Den sekundära effektvariabeln kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt påverkades inte heller signifikant (8,1 % vs 9,1 %, HR 0,88; 0,75–1,03).

I en posthoc-analys visades ertugliflozin minska risken för sjukhusinläggning för hjärtsvikt, både hos de som tidigare haft hjärtsvikt och hos de utan hjärtsvikt [9].

V. Diabetes mellitus typ 2 och hjärtsvikt med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion

Internationella diabetesriktlinjer rekommenderar SGLT2-hämmare till patienter med typ 2-diabetes och hjärtsvikt med sänkt vänsterkammarfunktion för att minska risken för sjukhusinläggning för hjärtsvikt, kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär död [10]. I europeiska kardiologföreningens riktlinjer för behandling av diabetes anges behandling med dapagliflozin, empagliflozin eller kanagliflozin som en klass 1A rekommendation för att minska risken för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt [11]. Empagliflozin har varit med i europeiska hjärtsviktsriktlinjer sedan 2016 som en klass IIa B rekommendation (”bör övervägas”) hos patienter med typ 2-diabetes för att minska risken för hjärtsvikt och förlänga livet [12].

Enligt ett nyligen publicerat ”position paper” anges också att dapagliflozin på basen av DAPA-HF studien kan övervägas hos patienter med hjärtsvikt och nedsatt vänsterkammarfunktion hos patienter både med och utan diabetes [13]. Dessa rekommendationer skrevs innan resultaten för EMPEROR-studien (empagliflozin) publicerades och innan dapagliflozin fick indikationen symtomatisk kronisk hjärtsvikt med nedsatt vänsterkammarfunktion.

Dapagliflozin

I DAPA-HF studien (dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo) inkluderades patienter med hjärtsvikt och nedsatt vänsterkammarfunktion EF ≤40 procent, varav 42 procent hade typ 2-diabetes [14]. De flesta hade hjärtsvikt i NYHA klass II (68 %) eller III (31 %).

Resultatet visade en signifikant 26 procent relativ riskreduktion med avseende på den primära effektvariabeln kombinerad förvärrad hjärtsvikt eller kardiovaskulär död med absolut riskminskning 4,9 procent (16,3 % vs 21,2 %, HR 0,74; 0,65–0,85) vilket ger number needed to treat, NNT, 21 under en uppföljning på 1,5 år. Resultatet berodde framförallt på lägre förekomst av hjärtsvikt. Kardiovaskulär död minskade med 18 procent (HR 0,82; 0,69–0,98).

Sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt eller kardiovaskulär död minskade oavsett förekomst av diabetes eller ej.

Patienterna stod på rekommenderad hjärtsviktsbehandling där en relativt hög andel av patienterna behandlades med ACE hämmare eller ARB (84 %), MRA (72 %) och sakubitril/ valsartan (10 %). En tredjedel av patienterna var 65–74 år och en fjärdedel var 75 år eller äldre.

I posthoc-analys förbättrades självskattade symtom, fysisk funktion, livskvalitet och social funktion (mätt med KCCQ score) upp till åtta månader efter påbörjad behandling med dapagliflozin [15]. Förbättrade hjärtsviktssymtom sågs hos alla åldersgrupper [16].

Signifikanta likvärdiga effekter sågs i den primära effektvariabeln i alla åldersgrupper och de äldre hade störst absoluta effekter. Dapagliflozin hade också likvärdiga effekter på den primära effektvariabeln oavsett övrig hjärtsviktsbehandling. Patienter som behandlades ACE hämmare, ARB eller betablockad i högre doser (>50 % av måldoser) hade lika goda effekter av dapagliflozin som de med lägre doser [17].

Empagliflozin

I EMPEROR-Reduced (empagliflozin 10 mg jämfört med placebo) inkluderades patienter med hjärtsvikt och nedsatt vänsterkammarfunktion EF ≤40 procent, varav ungefär hälften hade diabetes [18].

Majoriteten hade hjärtsvikt NYHA klass II (75 %) eller III (24 %). Genomsnittligt var hjärtsvikten något svårare än hos de som inkluderades i DAPA-HF studien (EF 28 % i Emperor jämfört med EF 31 %). En majoritet av patienterna (72 %) hade EF ≤30 %. En större andel behandlades med sakubitril/ valsartan (18 %) jämfört med DAPA-HF (10 %). Andelen som stod på ACE hämmare eller ARB (70 %) respektive MRA (70 %) var i paritet med DAPA HF.

Resultatet visade en signifikant 26 procent lägre relativ risk med avseende den primära effektvariabeln kombinerad sjukhusinläggning på grund av förvärrad hjärtsvikt eller kardiovaskulär död med absolut riskminskning 5,3 procent (19,4 % vs 24,7 %, HR 0,72; 0,65–0,86), vilket ger ett number needed to treat, NNT, 19 under en uppföljning på 1,3 år. Resultatet berodde framförallt på lägre förekomst av hjärtsvikt med 30 procent färre sjukhusinläggningar för hjärtsvikt (HR 0,70; 95 % konfidensintervall 0,58–0,85). Den primära effektvariabeln minskade i prespecificerad subgruppsanalys lika mycket oavsett förekomst av diabetes eller ej [19], oavsett ålder över eller under 65 år och oavsett användning av ARNi eller MRA.

De sekundära effektvariablerna visade också att nedgången i eGFR bromsades i större utsträckning hos de som behandlades med empagliflozin. Färre patienter i empagliflozingruppen försämrades i njurfunktion (kronisk dialys, njurtransplantation eller en sänkning i eGFR) (1,6 % vs 3,1 %, HR 0,50; 0,32–0,77). De skyddande effekterna på hjärtsvikt och njursvikt sågs oavsett eGFR-nivå [20].

Kardiovaskulär död minskade med 8 procent (HR 0,92; 0,75–1,12) vilket inte var signifikant. Orsaken till skillnaden i kardiovaskulär död mellan Emperor-reduced och Dapa-HF är i nuläget inte klarlagd. Författarna till Emperor påpekar att mortalitetsdata i andra studier visat på olika effekter mellan olika SGLT2 hämmare varför mortalitetsdata inte rakt av kan jämföras. Andra bedömare menar att det är för tidigt att säga om det verkligen finns en skillnad mellan olika SGLT2-hämmare med avseende på mortalitet, andra förklaringar skulle kunna vara slumpfynd eller att skillnad i mortalitet skulle kunna bero på att patienter med svårare hjärtsvikt inte har lika stor mortalitetsvinst [21].

VI. Diabetes mellitus typ 2 och kronisk njursjukdom

De tre första studierna av patienter med diabetes mellitus typ 2 och hög kardiovaskulär risk (DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS) inkluderade en mindre andel patienter med nedsatt njurfunktion, medel-eGFR var 85, 74 respektive 76 ml/min/1,73 m². Andelen med albuminuri var låg, de flesta patienter var normalbuminuriska i alla tre studierna. En meta-analys av dessa tre studier visade en minskad risk för en sammansatt effektvariabel av 40 procent minskning av eGFR, terminal njursvikt (end-stage renal disease, ESRD) och död i njursjukdom (HR 0,55; 0,48–0,64) [22].

Kanagliflozin

I CREDENCE-studien inkluderades patienter med typ 2-diabetes och njursjukdom (eGFR 30–90 ml/min/1,73 m² och albuminuri 33,9–565 mg/mmol) som randomiserades till kanagliflozin 100 mg eller placebo [23]. Femton procent av patientpopulationen hade hjärtsvikt som dock inte karakteriserades närmare i publikationen.

Efter en uppföljning på 2,6 år sågs 30 procents relativ riskminskning för den primära effektvariabeln (kombinerad ESRD, en dubblering av S-kreatinin eller renal eller kardiovaskulär död). Absolut riskminskning var 4,4 procent (11,1 % vs 15,5 %, HR 0,70; 0,59–0,82). Sjukhusinläggning för hjärtsvikt minskade (4,0 % vs 6,4 %, HR 0,61; 0,47–0,80), likaså kombinerad kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt (8,1 % vs 11,5 %; HR 0,69; 0,57–0,83).

Dapagliflozin

I Dapa-CKD-studien (dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo) inkluderades patienter med kronisk njursjukdom (eGFR 25–75 ml/min/1,73 m²) med albuminuri (22,6–565 mg/mmol) [24]. Både patienter med och utan typ 2-diabetes inkluderades, varav cirka två tredjedelar hade diabetes. Nittioåtta procent av patienterna hade RAAS-blockad med ACE-hämmare eller ARB.

Studien avslutades i förtid efter median 2,4 år på grund av tydlig signifikant effekt på primära effektvariabeln (HR 0,61; 95 % konfidensintervall 0,51 till 0,72; p <0,001, NNT 19) som var en kombination av minskad eGFR med 50 procent, ESRD och död i njursjukdom eller kardiovaskulär sjukdom. Både minskad eGFR med 50 procent och incidens av ESRD samt även total mortalitet var lägre hos dapagliflozinbehandlade patienter. Inga fall av ketoacidos sågs i behandlingsgruppen, dehydrering var den enda rapporterade biverkan med högre frekvens hos dapagliflozin behandlade patienter (5,9 vs 4,2 %).

De viktigaste underliggande njursjukdomarna var, förutom diabetesnefropati, hypertensiv och/eller ischemisk nefropati samt glomeulonefriter [25]. Det var ingen signifikant interaktion, det vill säga ingen påvisad skillnad i effekt beroende på vilken njursjukdom patienterna hade och inte heller hade eGFR-nivå vid studiestart någon inverkan på effekterna.

VII. Njurfunktion och insättning av SGLT2-hämmare

Om orsaken till att SGLT2-hämmare sätts in endast är att förbättra den glykemiska kontrollen så är rekommendationen enligt Fass att SGLT2-hämmare inte bör initieras vid eGFR <60 ml/min/1,73 m² samt avbrytas vid eGFR <45 ml/min/1,73 m².

Vid låg eGFR är den blodglukossänkande effekten sämre vilket gör att ytterligare blodglukossänkande behandling kan behövas.

I de senaste studierna av patienter med hjärtsvikt och njursvikt inkluderades patienter med eGFR som lägst 20 ml/min/1,73 m² (Emperor Reduced), 25 ml/min/1,73 m² (Dapa CKD) samt 30 ml/min/1,73 m² (Dapa HF, Credence). Medel eGFR i dessa fyra studier var 62, 43, 66 respektive 56 ml/min/1,73 m². Effekt visades oberoende av njurfunktion och oberoende av om patienterna hade diabetes mellitus eller ej. Det finns inga data som tyder på ökad risk för biverkningar av SGLT2-hämmare vid låg njurfunktion.

Mot bakgrund av resultaten avseende njurfunktion i dessa studier, har det bedömts rimligt att i Kloka listan rekommendera insättning ned till eGFR 45 ml/min/1,73 m². Dessa riktlinjer kommer förmodligen att ändras under 2021. Internationella riktlinjer för patienter med diabetes och njursjukdom rekommenderar nu att SGLT2-hämmare kan sättas in ner till eGFR 30 ml/min/1,73 m² [26].

Inom ramen för specialiserad vård hos individer med kronisk njursjukdom med albuminuri, oavsett förekomst av diabetes, kan dapagliflozin insättas vid eGFR över 20–25 ml/min/1,73 m² och fortsätta ned till eGFR <15 ml/min/1,73 m².

Vid insättning av SGLT2-hämmare kan en minskning av eGFR med i genomsnitt 4–5 ml/min/1,73 m² och en diuretisk effekt som kan ge sänkning av blodtryck förväntas. Diuretikadoser kan behöva justeras.

VIII. Säkerhet / biverkningar

De biverkningar som framkommit vid behandling med SGLT2-hämmare är dehydrering och hypotension, genitala svampinfektioner hos både män och kvinnor, urinvägsinfektioner, sår och infektioner i nedre extremiteter och normoglykemisk ketoacidos [27–30]. Förekomsten av dessa biverkningar var låg inom ramen för de genomförda kliniska prövningarna.

I CANVAS-studien sågs en signifikant ökad förekomst av amputationer (6,3 % vs 3,4 %) och frakturer (15,4 % vs 11,9 %) [8]. Huruvida detta är en klasseffekt eller ej är oklart. Analyser av databaser med real-world data visade ingen ökad risk för amputationer vid behandling med kanagliflozin [31]. Enligt diabetesriktlinjer bör patienter med bensår eller hög risk för amputation endast behandlas med SGLT2-hämmare efter en noga risknytta analys och en plan för fotvård och prevention [10].

Ketoacidos

Ketoacidos är ett potentiellt livshotande tillstånd [32]. Vanliga symtom är stora urinmängder, törst, trötthet och viktminskning och takykardi. Därefter tillstöter ofta illamående, kräkningar, huvudvärk, buksmärtor, hypotension, medvetanderubbning och i värsta fall chock. Buksmärtor och kräkningar kan förväxlas med akut kirurgisk buk.

I en metaanalys av 39 kliniska prövningar var SGLT2-hämmare associerade med ökad risk för ketoacidos (0,18 % vs 0,09 %) [30]. Förekomst av ketoacidos var således signifikant förhöjd i DECLARE-TIMI (0,3 % vs 0,1 %) [5] och i både CANVAS och CREDENCE-studierna verkade förekomsten av ketoacidos vara högre i behandlingsgruppen [8, 23]. Det bör understrykas att dessa data bygger på selekterade patientmaterial. Real-world-studier som bättre speglar den generella populationen är dessvärre sparsamma. Vidare finns data baserade på fallrapporter och biverkningsdatabaser tillgängliga [29, 31]. Enligt det svenska biverkningsregistret finns totalt 66 rapporter rörande ketoacidos. Underrapporteringen befaras vara stor. Bilden visar sammantaget att många drabbade patienter har normalt blodsocker vilket innebär en risk för att symptomen misstolkas och diagnosen fördröjs. Vanligen är tillståndet förenligt med ett förändrat insulinbehov eller förekomst av triggers såsom alkohol, dehydrering, dieter med minskat kolhydratintag [32], eller svält men ej alltid så. Även individer utan diabetes kan drabbas.

Följaktligen är det viktigt att förskrivare noggrant informerar om potentiella utlösande faktorer. Patienter som behandlas med SGLT2-hämmare bör således informeras om den risk dehydrering medför och vikten av att sätta ut medicinen om så sker. Patienter med SGLT2-hämmare bör vidare undvika extremt kolhydratfattig kost (exempelvis så kallad LCHF). Vid uppkomst av symtom på ketoacidos bör patienten sätta ut SGLT2-hämmaren och söka akutsjukvård även vid normala blodsockernivåer. Förskrivare bör informera patienter som behandlas med SGLT2-hämmare om ketoacidos och kan med fördel använda sig av den patientinformation som finns finns tillgänglig på Janusinfo.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupper för endokrina sjukdomar, hjärt- och kärlsjukdomar samt njursjukdomar

Källa

1. Lopaschuk GD, Verma S. Mechanisms of cardiovascular benefits of sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a state-of-the-art review. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(6):632-44
2. Heerspink HJL, Kosiborod M, Inzucchi SE, Cherney DZI. Renoprotective effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Kidney Int. 2018;94(1):26-39
3. Thomas MC, Cherney DZI. The actions of SGLT2 inhibitors on metabolism, renal function and blood pressure. Diabetologia. 2018;61(10):2098-107
4. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-9
5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-57
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28
7. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-34
8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N et al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-57
9. Cosentino F, Cannon CP, Cherney DZI, Masiukiewicz U, Pratley R, Dagogo-Jack S, et al. Efficacy of ertugliflozin on heart failure-related events in patients with type 2 diabetes mellitus and established atherosclerotic cardiovascular disease: results of the VERTIS CV trial. Circulation. 2020;142(23):2205-15
10. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, et al. 2019 Update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43(2):487-93
11. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323
12. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-200
13. Seferovic PM, Fragasso G, Petrie M, Mullens W, Ferrari R, Thum T, et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in heart failure: beyond glycaemic control. The position paper of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2020 Sep;22(9):1495-1503
14. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008
15. Kosiborod MN, Jhund PS, Docherty KF, Diez M, Petrie MC, Verma S, et al. Effects of Dapagliflozin on Symptoms, Function, and Quality of Life in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Results From the DAPA-HF Trial. Circulation. 2020;141(2):90-9
16. Martinez FA, Serenelli M, Nicolau JC, Petrie MC, Chiang CE, Tereshchenko S, et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF. Circulation. 2020;141(2):100-11
17. Docherty KF, Jhund PS, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Effects of dapagliflozin in DAPA-HF according to background heart failure therapy. Eur Heart J. 2020;41(25):2379-92
18. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424
19. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Khan MS, Marx N, Lam CSP, et al. Effect of empagliflozin on cardiovascular and renal outcomes in patients with heart failure by baseline diabetes status: results from the EMPEROR-reduced trial. Circulation. 2021;143(4):337-49
20. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Zeller C, Anker SD, Butler J, et al. Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: insights from EMPEROR-reduced. Circulation. 2021;143(4):310-21
21. Jarcho JA. More Evidence for SGLT2 Inhibitors in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1481-2
22. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Furtado RHM, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2019;139(17):2022-31
23. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306
24. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46
25. Wheeler DC, Stefansson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(1):22-31
26. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Diabetes Work G. KDIGO 2020 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115
27. Seferovic PM, Coats AJS, Ponikowski P, Filippatos G, Huelsmann M, Jhund PS, et al. European Society of Cardiology/Heart Failure Association position paper on the role and safety of new glucose-lowering drugs in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2020;22(2):196-213
28. McGill JB, Subramanian S. Safety of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors. Am J Cardiol. 2019 Dec 15;124 Suppl 1:S45-S52
29. Bonora BM, Avogaro A, Fadini GP. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and diabetic ketoacidosis: An updated review of the literature. Diabetes Obes Metab. 2018;20(1):25-33
30. Liu J, Li L, Li S, Wang Y, Qin X, Deng K, et al. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and the risk of diabetic ketoacidosis in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2020;22(9):1619-27
31. Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, et al. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018;20(11):2585-97
32. Bonikowska K, Magnusson P, Sjöholm Å. LCHF-kost gav svår keto­acidos hos patienter med typ 2-diabetesIntensivvård krävdes för att häva livshotande tillstånd. Lakartidningen. 2018;115:E4AD