SGLT2-hämmare vid diabetes mellitus typ 2, hjärt- kärl- eller njursjukdom

I. Inledning

SGLT2-hämmare har funnits i flera år och använts vid diabetes mellitus typ 2 (T2DM) i första hand som blodglukossänkande läkemedel. SGLT2-hämmare minskar också den kardiovaskulära risken hos individer med diabetes typ 2 som har etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom. De senaste åren har studier visat att SGLT2-hämmare minskar risken för sjuklighet i hjärtsvikt samt av progress av njursjukdom även hos individer utan diabetes. Användningen av SGLT2-hämmare kommer att öka i omfattning och vi vill därför sammanfatta kunskapsläget kring SGLT2-hämmarnas effekt och säkerhet.

II. Verkningsmekanism

SGLT2 är den viktigaste transportören av glukos från njurtubuli tillbaka till blodet. Hämning av SGLT2 leder till att glukosutsöndringen via urinen ökar. SGLT2-hämning ger ökad diures och natriumutsöndring, vilket leder till en minskad plasmavolym. SGLT2-hämmare har även metabola, vaskulära och hemodynamiska effekter vilka är positiva för njurar och hjärta. Förbättrad energimetabolism, antiinflammatoriska effekter, viktreduktion, bättre glukoskontroll och blodtryckssänkning via hämning av sympatiska nervsystemet anses kunna bidra till kardioprotektiva effekter [1]. Vid insättning av SGLT2-hämmare ses en övergående minskning av eGFR med i genomsnitt 4–5 ml/min/1,73 m² under de första 2–4 veckorna. De natriuretiska och blodtryckssänkande effekterna bidrar till sänkt glomerulärt filtrationstryck, som är en viktig orsak till den njurprotektiva långtidseffekten [2].

III. Effekt på blodglukos och HbA1c

Behandling med SGLT2-hämmare ger en måttligt blodsockersänkande effekt och en minskning av HbA1c med 7–10 mmol/mol jämfört med placebo. Magnituden är likartad för olika SGLT2-hämmare och jämförbar med andra antidiabetika. Effektstorleken är oberoende av eventuell behandling med andra perorala antidiabetika. Till följd av den glukosberoende verkningsmekanismen varierar effekten hos SGLT2-hämmare proportionellt med blodsockernivån. Man kan förvänta sig en större sänkning av P-glukos hos patienter med dålig glykemisk kontroll. Hos individer med god glykemisk kontroll är effekten mindre än med antidiabetika med andra verkningsmekanismer. Hos individer med sänkt njurfunktion minskar den blodsockersänkande effekten till följd av att en mindre mängd glukos filtreras ut i primärurinen. Följaktligen sjunker effekten hos individer med eGFR <60 ml/min/1,73 m² och uteblir nästan helt vid eGFR <30 ml/min/1,73 m². Den blodsockersänkande effekten har hos individer med dålig glykemisk kontroll (HbA1c >64 mmol/mol) visat sig vara likartad vid behandling med olika doser. Hos individer med god glykemisk kontroll har minskningen av HbA1c till följd av en högre dos visat sig vara liten [3].

IV. Diabetes mellitus typ 2 och samtidig aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller hög kardiovaskulär risk

En metaanalys av tre kliniska prövningar (DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME och CANVAS) visade 14 procent lägre kombinerad risk för hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död (HR 0,86; 0,80–0,93) hos patienter med diabetes mellitus typ 2 och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom [4]. Hos patienter med riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom sågs ingen signifikant effekt.

Metaanalysen visade också signifikant lägre förekomst av kombinerad sjukhusinläggning för hjärtsvikt eller kardiovaskulär död oavsett om patienterna hade hjärtsvikt eller ej vid baseline. Se tabell 1.

Dapagliflozin

I DECLARE-TIMI 58 studien inkluderades patienter med T2DM och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom (41 %) eller kardiovaskulära riskfaktorer och randomiserades till dapagliflozin 10 mg eller placebo [5]. Som riskfaktor definierades ålder >55 år hos män eller >60 år hos kvinnor med minst ett av följande: hypertoni, LDL kolesterol >3,4 mmol/l eller lipidsänkande behandling eller rökning.

Den primära effektvariabeln (kombinerad kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke) utföll inte signifikant. Däremot sågs en signifikant 17 procent lägre risk för den kombinerade effektvariabeln kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt hos dem som hade fått dapagliflozin jämfört med placebo (4,9 % vs 5,8 %, HR 0,83; 0,73–0,95).

Sekundära effektvariabler som föll ut signifikant till dapagliflozins fördel var sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt (2,5 % vs 3,3 %, HR 0,73; 0,61–0,88) och en kombinerad njurvariabel (minst 40 % eGFR sänkning till <60ml/min/1,73 m², terminal njursvikt eller död i njursjukdom) (1,5 % vs 2,8 %, HR 0,53; 0,43–0,66).

Empagliflozin

I EMPA-REG OUTCOME-studien inkluderades patienter med T2DM med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom som randomiserades till empagliflozin 10 mg eller placebo [6].

Den primära effektvariabeln (kombinerad kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt eller stroke) förekom i lägre utsträckning hos de som randomiserats till empagliflozin (HR 0,86; 0,74–0,99). Den absoluta riskminskningen var 1,6 procent (10,5 % vs 12,1 %) vilket ger number needed to treat (NNT) 63 under 3,1 år. De sekundära effektvariablerna mortalitet (och sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt föll också ut till fördel för empagliflozin.

Empagliflozin var också associerat med långsammare progression av njursjukdom. Signifikant färre av dem som randomiserats till empagliflozin drabbades av förvärrad njursjukdom (progression till makroalbuminuri, fördubbling av serumkreatinin, dialys/ transplantation eller död i njursjukdom) (12,7 % vs 18,8 %, HR 0,61; 0,53–0,70) [7].

Kanagliflozin

I CANVAS studien inkluderades patienter med T2DM som antingen var äldre än 30 år och hade aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller var äldre än 50 år och hade minst två riskfaktorer (diabetesduration minst 10 år, systoliskt blodtryck >140 mmHg trots blodtryckssänkande behandling, rökning, mikro- eller makroalbuminuri eller HDL <1 mmol/l) [8]. Av dem som inkluderades hade 72 procent aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom.

Den primära effektvariabeln (kombinerad kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller ickefatal stroke) inträffade hos signifikant färre individer som hade fått kanagliflozin jämfört med placebo (HR 0,84; 0,75–0,97).

De sekundära effektvariablerna sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt (HR 0,67; 0,52–0,87), progression av albuminuri (HR 0,73; 0,67–0,79) och kombinationen av 40 procents minskning av eGFR, dialys, transplantation eller död i njursjukdom (HR 0,60; 0,47–0,77) föll också ut till fördel för kanagliflozin.

Ertugliflozin

I VERTIS studien inkluderades patienter med T2DM och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom [6]. Av dem som inkluderades hade cirka 75 procent koronarsjukdom, 23 procent cerebrovaskulär sjukdom, 19 procent perifer artärsjukdom och 23 procent hjärtsvikt.

Ertugliflozin jämfört med placebo påverkade inte den primära kombinerade effektvariabeln kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt eller icke fatal stroke (HR 0,97; 0,85–1,11). Den sekundära effektvariabeln kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt påverkades inte heller signifikant (8,1 % vs 9,1 %, HR 0,88; 0,75–1,03).

I en post-hoc-analys minskade ertugliflozin risken för sjukhusinläggning för hjärtsvikt, både hos dem som tidigare haft hjärtsvikt och hos dem utan hjärtsvikt [9].

V. Hjärtsvikt

SGLT2-hämmare rekommenderas sedan flera år tillbaka i internationella diabetesriktlinjer till patienter som förutom T2DM också har hjärtsvikt med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion med EF ≤40 procent (HFrEF) för att minska risken för sjukhusinläggning för hjärtsvikt, kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär död [10–12]. På basen av nya studier fick dapagliflozin och empagliflozin av regulatoriska myndigheter hösten 2020 indikationen symtomatisk kronisk hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion och en klass 1-indikation vid hjärtsvikt med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion oavsett förekomst av diabetes i 2021 års europeiska riktlinjer för hjärtsvikt [13].

Med anledning av ytterligare studier av empagliflozin vid hjärtsvikt med ejektionsfraktion >40 procent [14] fick empagliflozin i augusti 2022 även subvention vid symtomatisk kronisk hjärtsvikt med normal eller lätt sänkt EF. Nya amerikanska riktlinjer för behandling av hjärtsvikt har gett SGLT2-hämmare en klass 1A rekommendation vid HFrEF och klass 2A rekommendation vid hjärtsvikt med bevarad systolisk vänsterkammarfunktion EF 41–49 procent (HFpEF) och hjärtsvikt med lätt nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion EF ≥50 procent (HFmrEF) [15].

Dapagliflozin

I DAPA-HF studien (dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo) inkluderades patienter med hjärtsvikt och nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion EF ≤40 procent. Av de inkluderade patienterna hade 42 procent T2DM [14].

Dapagliflozin resulterade i en signifikant 26 procent relativ riskreduktion avseende den primära effektvariabeln (kombinerad förvärrad hjärtsvikt eller kardiovaskulär död) oavsett förekomst av diabetes. Absolut riskminskning var 4,9 procent (16,3 % vs 21,2 %, HR 0,74; 0,65–0,85) vilket ger NNT 21 under 1,5 år. Resultatet berodde framförallt på lägre förekomst av sjukhusinläggning för hjärtsvikt. Kardiovaskulär död minskade med 18 procent (HR 0,82; 0,69–0,98).

Patienterna stod på rekommenderad hjärtsviktsbehandling och en hög andel behandlades med ACE hämmare eller ARB (84 %), MRA (72 %) och sakubitril/ valsartan (10 %). En tredjedel av patienterna var 65–74 år och en fjärdedel var 75 år eller äldre.

I post-hoc analys förbättrades självskattade symtom, fysisk funktion, livskvalitet och social funktion (mätt med KCCQ score) upp till åtta månader efter påbörjad behandling med dapagliflozin [16]. Förbättrade hjärtsviktssymtom sågs hos alla åldersgrupper [17].

Signifikanta likvärdiga relativa effekter sågs för den primära effektvariabeln i alla åldersgrupper och de äldre hade störst absoluta effekter. Dapagliflozin hade också likvärdiga effekter på den primära effektvariabeln oavsett övrig hjärtsviktsbehandling. Patienter som behandlades med ACE hämmare, ARB eller betablockad i högre doser (>50 % av måldoser) hade lika goda effekter av dapagliflozin som dem med lägre doser [18].

I DELIVER-studien inkluderades individer med hjärtsvikt med systolisk vänsterkammarfunktion (EF >40 %) som randomiserades till dapagliflozin 10 mg eller placebo som tillägg till annan hjärtsviktsbehandling. Primärt utfall (förvärrad hjärtsvikt eller kardiovaskulär död) var signifikant lägre hos dem som erhöll dapagliflozin jämfört med placebo (16,3 % vs 19,5 %, HR 0,82; 0,73–0,92) [19]. Resultaten är i stort sett identiska med motsvarande för empagliflozin (se nedan) men man har ännu inte fått ändrad indikation och subvention för dapagliflozin.

Empagliflozin

I EMPEROR-Reduced (empagliflozin 10 mg jämfört med placebo) inkluderades patienter med hjärtsvikt och nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion EF ≤ 40 procent varav ungefär hälften av individerna hade diabetes [20].

En större andel behandlades med sakubitril/ valsartan (18 %) jämfört med DAPA-HF (10 %). Andelen som stod på ACE hämmare eller ARB (70 %) respektive MRA (70 %) var i paritet med DAPA HF.

Empagliflozin resulterade i en signifikant 26 procent lägre förekomst av det primära utfallet (sjukhusinläggning på grund av förvärrad hjärtsvikt eller kardiovaskulär död). Absolut riskminskning var 5,3 procent (19,4 % vs 24,7 %, HR 0,72; 0,65–0,86), vilket ger NNT 19 under en uppföljning på 1,3 år. Resultatet berodde framför allt på lägre förekomst av hjärtsvikt med 30 procent färre sjukhusinläggningar för hjärtsvikt (HR 0,70; 95 % konfidensintervall 0,58–0,85). Den primära effektvariabeln minskade lika mycket oavsett förekomst av diabetes eller ej [21], oavsett ålder över eller under 65 år och oavsett användning av valsartan-sakubitril (ARNi) eller mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA).

De sekundära effektvariablerna visade att nedgången i eGFR bromsades i högre grad hos dem som behandlades med empagliflozin. Färre patienter i empagliflozingruppen försämrades i njurfunktion (kronisk dialys, njurtransplantation eller en sänkning i eGFR) (1,6 % vs 3,1 %, HR 0,50; 0,32–0,77). De skyddande effekterna på hjärtsvikt och njursvikt sågs oavsett eGFR-nivå [22].

Kardiovaskulär död minskade med 8 procent (HR 0,92; 0,75–1,12) vilket inte var signifikant. Orsaken till skillnaden i kardiovaskulär död mellan Emperor-Reduced och Dapa-HF är i nuläget inte klarlagd. Författarna till Emperor-Reduced påpekar att mortalitetsdata i andra studier visat på olika effekter mellan olika SGLT2-hämmare varför mortalitetsdata inte rakt av kan jämföras. Andra bedömare menar att det är för tidigt att säga om det verkligen finns en skillnad mellan olika SGLT2-hämmare med avseende på mortalitet, andra förklaringar skulle kunna vara slumpfynd eller att skillnad i mortalitet skulle kunna bero på att patienter med svårare hjärtsvikt inte har lika stor mortalitetsvinst [23].

I EMPEROR-Preserved inkluderades individer med hjärtsvikt med vänsterkammarfunktion EF >40 procent som randomiserades till empagliflozin 10 mg eller placebo. Det primära utfallet (kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt) var signifikant lägre hos dem som erhöll empagliflozin (13,8 % jämfört med 17,1 %, HR 0,82; 0,73–0,92) vilket framför allt berodde på färre sjukhusinläggningar för hjärtsvikt [24].

Empagliflozin har fått indikation och subvention för symtomatisk kronisk hjärtsvikt på basen av EMPEROR-Preserved.

VI. Diabetes mellitus typ 2 och kronisk njursjukdom

De tre första studierna av patienter med diabetes mellitus typ 2 och hög kardiovaskulär risk (DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS) inkluderade en mindre andel patienter med nedsatt njurfunktion, medel-eGFR var 85, 74 respektive 76 ml/min/1,73 m². Andelen med albuminuri var låg, de flesta patienter var normoalbuminuriska i alla tre studierna. En meta-analys av de tre studierna visade en minskad risk för en sammansatt effektvariabel av 40 procent minskning av eGFR, terminal njursvikt (end-stage renal disease, ESRD) eller död i njursjukdom (HR 0,55; 0,48–0,64) [25].

Kanagliflozin

I CREDENCE-studien inkluderades patienter med typ 2-diabetes och njursjukdom (eGFR 30–90 ml/min/1,73 m² och albuminuri 33,9–565 mg/mmol) som randomiserades till kanagliflozin 100 mg eller placebo [26]. Femton procent av patientpopulationen hade hjärtsvikt som dock inte karakteriserades närmare i publikationen.

Efter en uppföljning på 2,6 år sågs 30 procents relativ riskminskning för den primära effektvariabeln (kombinerad ESRD, en dubblering av S-kreatinin eller renal eller kardiovaskulär död). Absolut riskminskning var 4,4 procent (11,1 % vs 15,5 %, HR 0,70; 0,59–0,82). Sjukhusinläggning för hjärtsvikt minskade (4,0 % vs 6,4 %, HR 0,61; 0,47–0,80), likaså kombinerad kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt (8,1 % vs 11,5 %; HR 0,69; 0,57–0,83).

Dapagliflozin

I Dapa-CKD-studien (dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo) inkluderades patienter med kronisk njursjukdom (eGFR 25–75 ml/min/1,73 m²) med albuminuri (22,6–565 mg/mmol) [27]. Cirka två tredjedelar hade diabetes. Nittioåtta procent av patienterna hade RAAS-blockad med ACE-hämmare eller ARB.

Studien avslutades i förtid efter en mediantid av 2,4 år på grund av tydlig signifikant effekt på den primära effektvariabeln (HR 0,61; 95 % konfidensintervall 0,51 till 0,72; p <0,001, NNT 19) som var en kombination av ≥50 procent minskning av eGFR, ESRD eller död i njursjukdom eller kardiovaskulär sjukdom. Både minskning av eGFR, incidens av ESRD samt total mortalitet var lägre hos dapagliflozin-behandlade patienter. Inga fall av ketoacidos sågs i behandlingsgruppen, dehydrering var den enda rapporterade biverkan med högre frekvens hos dapagliflozin behandlade patienter (5,9 vs 4,2 %).

De viktigaste underliggande njursjukdomarna var, förutom diabetesnefropati, hypertensiv och/eller ischemisk nefropati samt glomerulonefriter [28]. Det fanns ingen påvisad skillnad i effekt beroende på vilken njursjukdom patienterna hade och inte heller hade eGFR-nivå vid studiestart någon inverkan på effekterna.

Empagliflozin

EMPA-Kidney-studien är avslutad och preliminära resultat väntas i november 2022. I studien inkluderades 6 609 patienter med kronisk njursjukdom (46 % hade diabetes mellitus, medel-eGFR 38 ml/min/1,73m²). Patienter utan albuminuri inkluderades och median-albumin/kreatinin kvot är lägre (48 mg/mmol) än i DAPA-CKD-studien.

VII. Njurfunktion och insättning av SGLT2-hämmare

Vid låg eGFR är den blodglukossänkande effekten sämre vilket gör att patienter med T2DM och njursvikt som sätts in på SGLT2-hämmare kan behöva ytterligare blodglukossänkande behandling.

Initialt rekommenderades att nyinsättning av SGLT2-hämmare hos patienter med T2DM kunde ske vid eGFR >60 ml/min/1,73 m² samt att behandlingen skulle avbrytas vid eGFR <45 ml/min/1,73 m².

I studier av patienter med hjärtsvikt och njursjukdom (patienter med och utan T2DM) inkluderades patienter med eGFR som lägst 20 ml/min/1,73 m² [20], 25 ml/min/1,73 m² [27], eller 30 ml/min/1,73 m² [14, 26]. Medel eGFR i dessa fyra studier var 62, 43, 66 respektive 56 ml/min/1,73 m² [14, 20, 26, 27]. Effekt på den primära effektvariabeln var oberoende av njurfunktion och oberoende av om patienterna hade diabetes mellitus eller ej. Det finns inga data som tyder på ökad risk för biverkningar av SGLT2-hämmare vid låg njurfunktion.

Vid behandling av hjärtsvikt och/eller kronisk njursjukdom kan SGLT2-hämmare nyinsättas vid eGFR ned till 20 ml/min/1,73 m², oavsett förekomst av DM typ 2 [29, 30]. Behandlingen kan då fortsätta tills patienten startar dialysbehandling (eGFR <15 ml/min/1,73 m²).

Vid insättning av SGLT2-hämmare kan en minskning av eGFR med i genomsnitt 4–5 ml/min/1,73 m² och en diuretisk effekt ge sänkning av blodtrycket. Diuretikadoser kan behöva justeras. I DAPA-CKD-studien var risken för akut njurpåverkan i senare skede lägre hos dapagliflozinbehandlade jämfört med placebo [30]. En meta-analys visade lägre risk för hyperkalemi vid behandling med SGLT2-hämmare [31].

VIII. Säkerhet / biverkningar

Biverkningsprofilen är gynnsam. De biverkningar som framkommit vid behandling med SGLT2-hämmare är dehydrering och hypotension, genitala svampinfektioner hos både män och kvinnor, urinvägsinfektioner, sår och infektioner i nedre extremiteter och normoglykemisk ketoacidos [32–35]. Förekomsten av dessa biverkningar var låg inom ramen för de genomförda kliniska prövningarna.

I CANVAS-studien sågs en signifikant ökad förekomst av amputationer (6,3 % vs 3,4 %) och frakturer (15,4 % vs 11,9 %) [8]. Analyser av real-world data har inte visat någon ökad risk för amputationer vid behandling med kanagliflozin [36]. Enligt diabetesriktlinjer bör patienter med bensår eller hög risk för amputation endast behandlas med SGLT2-hämmare efter en noggrann risk-nytta analys och med en plan för fotvård och prevention [10].

Ketoacidos är ett ovanligt men potentiellt livshotande tillstånd [37]. Vanliga symtom är stora urinmängder, törst, trötthet och viktminskning och takykardi. Därefter tillstöter ofta illamående, kräkningar, huvudvärk, buksmärtor, hypotension, medvetanderubbning och i värsta fall chock. Buksmärtor och kräkningar kan förväxlas med akut kirurgisk buk.

I en metaanalys av 39 kliniska prövningar var SGLT2-hämmare associerade med ökad risk för ketoacidos (0,18 % vs 0,09 %), det vill säga en ökning av incidensen med 1/1000 behandlade patienter [35]. Förekomst av ketoacidos var signifikant förhöjd i DECLARE-TIMI (0,3 % vs 0,1 %) [5] och i både CANVAS och CREDENCE-studierna verkade förekomsten av ketoacidos vara högre i behandlingsgruppen [8, 26].

I en skandinavisk registerbaserad studie var SGLT2-hämmare associerade med en dubblerad risk för ketoacidos jämfört med GLP1 analoger (1,3 vs 0,6 events per 1 000 personår) [38] överensstämmande med andra observationsstudier [36] samt med stora placebokontrollerade kliniska prövningar [8, 5, 6, 35].

Drabbade patienter kan ha normalt blodsocker vilket innebär en risk för att initiala allmänsymptom såsom törst och trötthet misstolkas och diagnosen fördröjs.

Vanligen är tillståndet förenligt med insulinbrist och föregås av ett förändrat insulinbehov eller förekomst avtriggers såsom alkohol, dehydrering, dieter med minskat kolhydratintag [37, 39] eller svält men ej alltid så. Även individer utan diabetes kan drabbas.

Följaktligen är det viktigt att förskrivare noggrant informerar om potentiella utlösande faktorer. Patienter som behandlas med SGLT2-hämmare bör således informeras om den risk dehydrering medför och vikten av att sätta ut medicinen om så sker. Patienter med SGLT2-hämmare bör vidare undvika extremt kolhydratfattig kost (exempelvis så kallad LCHF). Vid uppkomst av symtom på ketoacidos bör patienten sätta ut SGLT2-hämmaren och söka akutsjukvård även vid normala blodsockernivåer.

Förskrivare bör informera patienter som behandlas med SGLT2-hämmare om ketoacidos och kan med fördel använda sig av den patientinformation som finns tillgänglig på Janusinfo.

Pausa behandling med SGLT2-hämmare vid risksituationer. Sätt ut SGLT2-hämmare hos patient som drabbats av ketoacidos.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupper för endokrina sjukdomar, hjärt- och kärlsjukdomar samt njursjukdomar

Källa

1. Lopaschuk GD, Verma S. Mechanisms of cardiovascular benefits of sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a state-of-the-art review. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(6):632-44
2. Heerspink HJL, Kosiborod M, Inzucchi SE, Cherney DZI. Renoprotective effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Kidney Int. 2018;94(1):26-39
3. Thomas MC, Cherney DZI. The actions of SGLT2 inhibitors on metabolism, renal function and blood pressure. Diabetologia. 2018;61(10):2098-107
4. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-9
5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-57
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28
7. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-34
8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N et al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-57
9. Cosentino F, Cannon CP, Cherney DZI, Masiukiewicz U, Pratley R, Dagogo-Jack S, et al. Efficacy of ertugliflozin on heart failure-related events in patients with type 2 diabetes mellitus and established atherosclerotic cardiovascular disease: results of the VERTIS CV trial. Circulation. 2020;142(23):2205-15
10. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022 Sep 23:dci220034
11. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323
12. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-200
13. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M et al; ESC Scientific Document Group.2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726
14. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008
15. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022 May 3;145(18):e895-e1032
16. Kosiborod MN, Jhund PS, Docherty KF, Diez M, Petrie MC, Verma S, et al. Effects of Dapagliflozin on Symptoms, Function, and Quality of Life in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Results From the DAPA-HF Trial. Circulation. 2020;141(2):90-9
17. Martinez FA, Serenelli M, Nicolau JC, Petrie MC, Chiang CE, Tereshchenko S, et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF. Circulation. 2020;141(2):100-11
18. Docherty KF, Jhund PS, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Effects of dapagliflozin in DAPA-HF according to background heart failure therapy. Eur Heart J. 2020;41(25):2379-92
19. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF et al; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1089-1098
20. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424
21. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Khan MS, Marx N, Lam CSP, et al. Effect of empagliflozin on cardiovascular and renal outcomes in patients with heart failure by baseline diabetes status: results from the EMPEROR-reduced trial. Circulation. 2021;143(4):337-49
22. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Zeller C, Anker SD, Butler J, et al. Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: insights from EMPEROR-reduced. Circulation. 2021;143(4):310-21
23. Jarcho JA. More Evidence for SGLT2 Inhibitors in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1481-2
24. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, et al; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461
25. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Furtado RHM, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2019;139(17):2022-31
26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306
27. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46
28. Wheeler DC, Stefansson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(1):22-31
29. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Diabetes Work G. KDIGO 2020 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115
30. Heerspink HJL, Cherney D, Postmus D, Stefánsson BV, Chertow GM, Dwyer JP et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. A pre-specified analysis of the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial on the incidence of abrupt declines in kidney function. Kidney Int. 2022 Jan;101(1):174-184
31. Neuen BL, Oshima M, Agarwal R, Arnott C, Cherney DZ, Edwards R et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Risk of Hyperkalemia in People With Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Individual Participant Data From Randomized, Controlled Trials. Circulation. 2022 May 10;145(19):1460-1470
32. Seferovic PM, Coats AJS, Ponikowski P, Filippatos G, Huelsmann M, Jhund PS, et al. European Society of Cardiology/Heart Failure Association position paper on the role and safety of new glucose-lowering drugs in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2020;22(2):196-213
33. McGill JB, Subramanian S. Safety of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors. Am J Cardiol. 2019 Dec 15;124 Suppl 1:S45-S52
34. Bonora BM, Avogaro A, Fadini GP. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and diabetic ketoacidosis: An updated review of the literature. Diabetes Obes Metab. 2018;20(1):25-33
35. Liu J, Li L, Li S, Wang Y, Qin X, Deng K, et al. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and the risk of diabetic ketoacidosis in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2020;22(9):1619-27
36. Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, et al. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018;20(11):2585-97
37. Bonikowska K, Magnusson P, Sjöholm Å. LCHF-kost gav svår keto­acidos hos patienter med typ 2-diabetesIntensivvård krävdes för att häva livshotande tillstånd. Lakartidningen. 2018;115:E4AD
38. Ueda P, Svanström H, Melbye M, Eliasson B, Svensson AM, Franzén S, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of serious adverse events: nationwide register based cohort study. BMJ. 2018 Nov 14;363:k4365
39. Musso G, Saba F, Cassader M, Gambino R. Diabetic ketoacidosis with SGLT2 inhibitors. BMJ. 2020 Nov 12;371:m4147