Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Granskning av dokumentationen för sotalols antiarytmatiska egenskaper

Introduktion

Utredare: Rolf Nordlander, Jonas Schwieler

Frågeställningar:

    1. Hur ser dos-responsförhållanden ut vad avser farmakologisk konvertering av akut förmaksflimmer, och profylax efter elkonvertering?

      1. Dokumentation avseende effektivitet vid konvertering och profylax?

        1. Jämförelser med andra antiarytmika i detta avseende?

          1. Dokumentation rörande behandlingsduration vid profylax efter elkonvertering?

            1. Risker för proarytmier och andra biverkningar?

            Företag: Bristol-Myers Squibb AB
            Kontaktperson: Rein Ömblus, Medical Marketing Manager

            Denna översikt och granskning baseras på inkommen litteratur från Bristol-Myers Squibb samt redovisad litteratur från egna sökningar. Någon mer systematisk litteraturgranskning ad modum SBU-undersökningar har dock ej gjorts, varför granskningen till vissa delar kan vara ofullständig.

            Sammanfattning

            Förmaksflimmer (FF) är den vanligaste arytmiorsaken till sjukhusvård/konsultation. Då FF leder till ökad risk för tromboemboliska komplikationer och ej sällan symtom relaterat till förhöjd kammarfrekvens (palpitationer, angina, yrsel) och/eller nedsatt ejektionsfraktion (EF) (dyspne) finns skäl till akut (inom 2 dagar) konvertering av FF till sinusrytm. Nyare data talar även för att förmaksflimmer disponerar för en remodellering av förmaken. Konvertering till sinusrytm sker ej sällan spontant, men görs mer effektivt med DC-konvertering. Viss dokumentation finns även för farmakologisk konvertering (klass Ia, Ic och III antiarytmika enligt Vaughan-Williams klassificering). Ett år efter DC-konvertering av kroniskt FF har endast ca 25% av patienterna kvarstående sinusrytm (1). Detta har lett till sökande efter ett effektivt antiarytmikum med få biverkningar för bibehållande av sinusrytm.

            Sotalol är en racemisk mixtur av d- och l-isomerer där l-isomeren medierar oselektiv beta-receptor blockad. Båda isomererna medierar också klass III antiarytmiska egenskaper vilket idag bl.a. används i kliniken för akut konvertering av FF (ej indikation i FASS) och profylax efter regularisering av FF. I farmakodynamiska studier har sotalol beskrivits kunna förlänga aktionspotentialens duration och därigenom öka refraktäriteten i förmaksvävnad (2), vilket torde vara gynnsamt för avbrytande av supraventrikulära tachyarytmier som t.ex. FF. I litteraturen finns dock beskrivet att denna klass III egenskap hos sotalol framförallt förekommer vid långsam hjärtrytm (reverse use-dependence) (3), vilken helt/delvis kan saknas vid snabb förmaksaktivitet.

            Vid vår genomgång fann vi endast två placebokontrollerade studier (4, 5) vilka undersökte sotalols effektivitet att akut regularisera FF. Ingen av dessa studier kunde påvisa någon skillnad mellan sotalol och placebo i detta avseende. Vid jämförelser med andra antiarytmika har kinidin (6, 7), flecainid (8) och ibutilid (9) i olika studier beskrivits vara mer effektiva än sotalol, medan kombinationen disopyramid/digoxin (10) hade jämförbar effekt. Det saknas således stöd i litteraturen för akut behandling av förmaksflimmer med sotalol.

            I två placebokontrollerade studier av patienter med kroniskt/paroxysmalt FF kunde man visa att sotalol var mer effektivt än placebo för att bibehålla sinusrytm (11, 12). ). I ena studien var efter ett år 28%, 30%, 40% och 45% av patienterna i sinusrytm med placebo, sotalol 80, 120 och 160 mg x 2 (11). Sotalols effektivitet är således måttlig. Lägsta effektiva dos i dessa studier var 120 mg x 2 (effekten av 80 mg x 2 var ej skiljd från placebo). Vid jämförelser med andra antiarytmika har amiodaron i en studie visats vara mer effektivt än sotalol (13), medan jämförbara effekter har beskrivits för propafenon (14), kinidin (15) och atenolol (16).

            Beträffande proarytmier har endast få allvarliga sådana beskrivits i ovanstående studier. Genomgående exklusionskriterier har varit förekomst av nedsatt vänsterkammarfunktion, hypokalemi, nedsatt njurfunktion, långt QT-intervall och tidigare allvarliga ventrikulära arytmier. I en metaanalys över sotalol- och kinidinbehandling vid FF sågs en trend mot ökad mortalitet i båda behandlingsgrupperna (17). Författarna konkluderar att dessa data ej ger stöd för att välja sotalol framför kinidin som ett säkrare alternativ. Ökad mortalitet sågs vid behandling med d-sotalol av postinfarktpatienter med nedsatt vänsterkammarfunktion (EF < 40%) (18). Mortalitetsrisken var jämt fördelad över hela studietiden.

            Sammanfattningsvis verkar sotalol ej vara effektivt vid akut behandling av förmaksflimmer. Däremot har sotalol i dos 120 mg x 2 visats vara bättre än placebo att bibehålla sinusrytm efter regularisering även om effekten är måttlig. Risk för proarytmier (även dödliga sådana) är ej obetydlig, ökar vid högre sotaloldos och vid samtidig nedsättning av vänsterkammar-funktionen, njurinsufficiens, hypokalemi och långt QT-intervall. För patienter med någon av dessa faktorer bör man av säkerhetsskäl överväga att inleda sotalolbehandling på sjukhus. Även kvinnor förefaller ha ökad risk för proarytmier.

            Farmakologisk konvertering av förmaksflimmer med sotalol

            Sotalol-placebo
            I en multicenter, placebo-kontrollerad och dubbel-blind studie undersöktes effektiviteten av sotalol på patienter med kroniskt förmaksflimmer (FF, duration 2-52 veckor) (4). 10 patienter fick placebo och 24 behandlades med sotalol i dos 80-320 mg/dag. Alla behandlades med digoxin för kontroll av kammarfrekvens. Konvertering av FF till sinusrytm skedde i 8% av de sotalolbehandlade och 20% av placebobehandlade (ns). Inga proarytmier sågs i sotalolgruppen.

            I en annan studie på FF (n=48, duration >5 min, <7 dagar, kammarfrekvens >120/min) jämfördes intravenöst sotalol (1 och 1.5 mg/kg) med placebo (5). Konvertering till sinusrytm inom 30 min sågs hos 14% för placebo, 11% för sotalol 1 mg/kg och 13% för sotalol 1.5 mg/kg (ns). Inga proarytmier sågs.

            Sotalol-kinidin
            50 patienter med kroniskt FF randomiserades till behandling med kinidin eller sotalol upp till 7 dagar med målet att erhålla sinusrytm (6). Patienterna följdes i 6 månader. Kinidin var mer effektivt i detta avseende (60% vs 20%, p=0.009). Efter elkonvertering av non-responders var båda läkemedel lika effektiva i att bibehålla sinusrytm. Inga proarytmier i sotalolgruppen, fyra i kinidinbehandlade gruppen (Torsade, ventrikeltachykardi).

            I en annan studie (7) randomiserades 61 patienter med paroxysmalt FF (<48 timmar efter debut) till behandling med sotalol (80 mg, upprepades efter 2, 6 och 10 timmar om ej omslag) och kinidin (200 mg, upprepades efter 2, 4 timmar). I kinidingruppen gavs också iv. digoxin om kammarfrekvensen översteg 100/min. Konversion till sinusrytm förekom hos 52% av patienterna i sotalolgruppen och 86% i kinidingruppen. Asymtomatiska breddökade tachykardier sågs hos 13% och 27% i sotalol- och kinidingruppen.

            Sotalol-flecainid
            I en prospektiv, enkel-blind, multicenterstudie randomiserades 106 patienter med FF till behandling med sotalol eller flecainid (1.5 mg/kg, maximalt 150 mg, av endera läkemedel) (8). 52% i flecainidgruppen och 23% i sotalolgruppen konverterade till sinusrytm inom 2 timmar (primär endpoint). Multivariat analys visade bl.a. att behandling med flecainid och duration av arytmi < 24 timmar oberoende indikerade ökad sannolikhet för omslag till sinusrytm. En episod av Torsade de pointes uppstod med sotalolbehandling hos en patient med nedsatt vänsterkammarfunktion.

            Sotalol-ibutilid
            Ibutilid är ett klass III antiarytmikum som endast finns för intravenöst bruk. Det introducerades i USA 1997 med indikation akut konvertering av FF/fladder. I en studie inkluderades 308 patienter med FF (n=251) eller förmaksfladder (n=57), duration tre timmar - 45 dagar (9). Patienterna randomiserades till 10 min infusion med endera 1 mg, 2 mg ibutilid eller 1.5 mg/kg sotalol. Effekt av behandlingarna utvärderades efter en timme. Ibutilid var mer effektivt än sotalol att konvertera förmaksfladder till sinusrytm (70% och 56% vs 19%). Ibutilid i högsta dos var mer effektivt än 1 mg ibutilid och sotalol i att konvertera FF till sinusrytm (44% vs 20% och 11%, p<0.01). Båda behandlingarna var mer effektiva vid förmaksfladder och effektiviteten var relaterad till duration av arytmin.

            Sotalol-digoxin/disopyramid
            40 patienter efter CABG (coronary artery bypass graft) och FF/fladder postoperativt randomiserades till behandling med endera sotalol (1 mg/kg följt av 0.2 mg/kg/12 tim i.v.) eller digoxin (0.75 mg i.v.) och disopyramid två timmar senare (2 mg/kg följt av 0.4 mg/kg/10 tim) (10). Hos 17 av 20 patienter i båda behandlingsgrupperna sågs omslag till sinusrytm inom 12 timmar. Sex patienter slog om till sinusrytm på enbart digoxinbehandling. Studien var ej placebokontrollerad. Inga allvarliga proarytmier förekom.

            Bibehållande av sinusrytm vid paroxysmalt förmaksflimmer och efter elkonvertering av kroniskt FF

            Sotalol-placebo
            I en dubbel-blind, prospektiv, placebokontrollerad studie randomiserades 253 patienter med FF/fladder till behandling med sotalol i doserna 80, 120 och 160 mg bid eller placebo (11). Patienterna var i sinusrytm vid studiestart och följdes upp till ett år eller fram till dokumenterad återgång till FF/fladder. Patienter med hjärtsvikt exkluderades. Mediantid för återgång till FF/fladder var 27, 106, 229 och 175 dagar vid behandling med placebo, 80, 120 och 160 mg sotalol bid (signifikant skillnad för 120 och 160 mg sotalol mot placebo). Efter ett år var 28%, 30%, 40% och 45% av patienterna i sinusrytm med placebo, sotalol 80, 120 och 160 mg x 2. Inga dödsfall eller allvarliga arytmier rapporterades.

            I en annan studie undersöktes patienter med paroxysmala supraventrikulära arytmier (12). I en subgruppsanalys undersöktes patienter med paroxysmalt FF separat (n=42). Här fann man att sotalol 160 mg x 2 minskade risken för återfall av flimmer (p=0.032) medan effekten av 80 mg x 2 ej skiljde sig från placebo. Inga proarytmier rapporterades.

            Sotalol
            I en mindre studie (n=33) (19) undersöktes sotalols effekt för att förhindra återfall och kontrollera kammarfrekvens hos patienter med paroxysmalt (n=28)/kroniskt FF (n=5). Dosen sotalol var 265±119 mg per dag. Under 10±12 mån uppföljning var återfallsfrekvens 64% med 50% återfall inom 4.6 månader. Enligt Kaplan-Meier kurva var inga patienter återfallsfria ca 42 månader efter studiestart. Studien var ej placebokontrollerad.

            Sotalol-amiodaron
            I denna dubbel-blind studie randomiserades 70 patienter med paroxysmalt eller kroniskt FF (alla hade sinusrytm vid start) till behandling med amiodaron (laddningsdos 0.8-1.6 g/dag i 1-2 veckor, därefter 0.2 g/dag underhållsdos) eller sotalol (80-360 mg x 2 - högsta möjliga tolererbara dos, medel 320±18 mg/dag) (13). Patienterna följdes ett år. Bland exklusionskriterier fanns akut hjärtinfarkt, nedsatt vänsterkammarfunktion. Tio av 35 patienter (71% i sinusrytm, amiodaron) respektive 21 av 35 patienter (40% i sinusrytm, sotalol) utvecklade FF under observationstiden (p=0.008). Inga fall av proarytmier sågs.

            Sotalol-atenolol
            46 patienter med paroxysmalt FF randomiserades till behandling med atenolol 50 mg x 1 eller sotalol 80 mg x 2 (16). Efter en månad bytte patienterna behandlingsarm (cross-over design). 41 patienter fullföljde studien. Primär målsättning var att jämföra antal attacker av förmaksflimmer vid de båda behandlingarna (mätt med 72 tim Holter). Man fann ingen skillnad i symtom eller i frekvens och duration av förmaksflimmerattacker mellan behandlingsarmarna (p=0.47). Däremot fann man likartade reduktioner av flimmerfrekvens/
            duration etc. under behandling med atenolol och sotalol. Patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion var exkluderade. 15 av 41 patienter hade inga registrerade FF episoder under studiens gång vilket begränsar studiens styrka. Författarna refererar också till en tidigare mindre studie (n=13, varav 3 patienter ej hade några FF attacker) där sotalol (120-240 mg) reducerade antalet symtomatiska FF episoder jämfört med atenolol (50-100 mg) (20).

            Sotalol-propafenon
            I en öppen, ej placebokontrollerad studie randomiserades 100 patienter med FF (paroxysmalt eller kroniskt) till behandling med sotalol eller propafenon (14). Patienterna hade tidigare erhållit behandling med 1.9±1.0 läkemedel ur klass IA utan gynnsamt resultat. Samtliga hade sinusrytm vid start. Underhållsdoser var 737±177 mg/dag för propafenon och 335±18 mg/dag för sotalol. Patienter med EF <30% exkluderades. Efter 3, 6 och 12 månaders uppföljning fanns kvarstående sinusrytm hos 46±8%, 41±8 och 30±8% av propafenon behandlade och 49±7%, 46±8 och 37±8% av sotalol behandlade patienter (ns). Behandlingseffekten var ej relaterad till typ av arytmi (paroxysmal/kronisk) eller vänster förmaksstorlek. Två patienter i sotalolgruppen avled under behandlingen. En patient fick diarréorsakad hypokalemi och i samband därmed Torsade (Holterverifierad) med påföljande cirkulationsstillestånd. Genesen till det andra dödsfallet är mer oklart, men arytmi kan ej uteslutas.

            En annan studie (21) inkluderade patienter med symtomatisk paroxysmalt FF till behandling med propafenon (n=41, 663±99 mg/dag) eller sotalol (n=38, 200±57 mg/dag). Flimmerepisoder registrerades av patienterna själva vid symtom. Efter ca 3 månaders behandling hade flimmerepisoderna reducerats i lika stor utsträckning för båda behandlingsgrupperna (från 11±3 till 3±1 i propafenon gruppen och från 10±4 till 3±2 i sotalolgruppen). Nackdelar med studien, vilket diskuteras av författarna, är att den ej är placebokontrollerad och att behandlingarna mycket väl kan göra flimmerepisoderna asymtomatiska (endast symtomatiska episoder registrerades). Inga proarytmier sågs

            Sotalol-kinidin
            I en öppen, parallell-gruppstudie jämfördes behandling med kinidin (85 pat, 600 mg x 2) mot sotalol (98 pat, 80 eller 160 mg x 2) efter DC konversion av kroniskt förmaksflimmer (15). Hjärtsviktspatienter exkluderades. Behandling pågick i 6 månader. 52% i sotalolgruppen och 48% i kinidingruppen kvarstod i sinusrytm efter 6 månaders behandling (ns). Fler patienter i kinidingruppen rapporterade biverkningar (framför allt gastrointestinala och hud). En patient i vardera gruppen hade tidiga, allvarliga arytmier (torsade/ventrikelflimmer VF).

            I en "editorial" (22) diskuteras resultatet från ovanstående studie i relation till en metananalys av Coplen et al. (23). Metaanalysen undersökte effekt och biverkningar av kinidin vid behandling efter DC regularisering av förmaksflimmer. Kinidin var mer effektivt än placebo (50% mot 25% kvar i sinusrytm efter 12 mån), men en trefaldigt ökad mortalitet sågs i kinidingruppen (2.9% mot 0.8%). I ljuset av detta diskuterades sotalol som ett alternativ till kinidin då sotalolbehandling kan vara ett säkrare alternativ.

            I en nyligen publicerad metaanalys (17) jämfördes sotalol och kinidin mot kontrollgrupp avseende effekt (recidivprofylax) och mortalitet. Studierna (1970-95) som inkluderades i analysen skulle vara randomiserade och presentera data för effekt och mortalitet 3, 6 och 12 månader efter behandlingsstart. Patienterna skulle ha dokumenterat kroniskt FF/fladder. I litteratursökning fann man fyra sotalol-, sex kinidin- och fem kontrollstudier (mot kontrollgrupp (placebo/disopyramid)) som uppfyllde dessa inklusionskriterier. Effektivitet (% kvarstående i sinusrytm) vid 6 månader i metaanalysen var 53% ( 48-59%, kinidin), 50% (42-58%, sotalol) och 32% (26-39%, kontroll). Kinidin och sotalol var signifikant effektivare än kontroll. Mortalitet under hela studietiderna var 3.0% (1.7-4.9%, kinidin), 2.2% (0.6-4.8%, sotalol) och 1.1% (0.3-2.4%, kontroll). Ingen signifikant skillnad sågs här mellan grupperna, men en trend mot ökad mortalitet fanns i båda behandlingsgrupperna. Författarna konkluderar att dessa data ej ger stöd för att välja sotalol framför kinidin som ett säkrare alternativ vid denna indikation.

            Risker för proarytmier och andra biverkningar

            I ovanstående studier på patienter med kroniskt/paroxysmalt FF har ett exklusionskriterium genomgående varit förekomst av nedsatt vänsterkammarfunktion. Ofullständig kunskap finns således om biverkningar och effekt vid sotalolbehandling för denna patientgrupp.

            I SWORD studien (18) undersöktes om profylaktisk behandling med d-sotalol (100-200 mg x 2, klass III antiarytmiska egenskaper med minimal betablockering) kunde minska total mortalitet för postinfarktpatienter med nedsatt ejektionsfraktion (EF <40%). Studien avbröts i förtid då hälften av de planerade 6.400 patienterna inkluderats. Interimanalys visade att mortaliteten i behandlingsgruppen var 5.0% mot 3.1% i placebogruppen (RR 1.65, p=0.006). Arytmidöd (RR 1.77, p=0.008) stod för den ökade dödligheten. Denna risk var störst hos patienter med EF 31-40% och tenderade att vara högre hos kvinnor. Risken var jämt fördelad under hela studietiden. I en senare analys av studieresultaten (24) fann man inga objektiva stöd för Torsade de pointes, eller annan specifik proarytmisk mekanism som förklaring till den observerade d-sotalol associerade mortalitetsrisken.

            En retrospektiv analys undersökte initial (inom 72 timmar) proarytmisk effekt av sotalol, och om sotalolbehandling vid supraventrikulära arytmier skall initieras på inneliggande, Holterövervakade patienter (25). 80% av patienterna hade underliggande hjärtsjukdom (ischemisk hjärtsjukdom/klaffsjukdom). Av 120 studerade patienter (företrädelsevis FF) sågs arytmier hos 25 (20.8%), med åtföljande konsekvenser för behandlingen hos 21 patienter. Signifikant bradykardi var vanligast (20 pat), men även allvarligare arytmier observerades såsom torsade (2 pat) och AV-block III (1 pat). Tre patienter erhöll permanent pacemakerbehandling. På basen av dessa resultat rekommenderades att sotalolbehandling initieras på sjukhus. I en editorial i samma tidsskrift (26) ifrågasattes denna generella rekommendation. På basen av befintlig dokumentation ansågs det relativt säkert att initiera sotalolbehandling i öppenvård på patienter utan hjärtsjukdom, normalt S-kreatinin och S-kalium > 4 mmol/l. Dessutom föreslogs sotalolbehandlingen inledas först två timmar efter DC-konvertering av FF för att undvika sotalolinducerad bradykardi efter omslag och medföljande risk för Torsade de pointes (26) .

            I den svenska primärpreventiva anginastudien SAPAT (27) randomiserades 2035 patienter till aspirin 75 mg eller placebo, 50 månaders uppföljning. Samtliga erhöll sotalol för kontroll av anginasymtom (medeldos 160 mg/dag). Primär endpoint var förekomst av icke-fatal/fatal hjärtinfarkt och plötslig död. 50 fall av plötslig död rapporterades. Placebojämförelse finns ej och presentation/diskussion av arytmiförekomst i studien saknas. Sotalolbehandlingens inverkan på studieresultatet är därför oklar.

            Två tabeller som framställts av BMS inskickade till Läkemedelsverket jan-95 med anledning av att företaget avregistrerade indikationerna hypertoni och angina pectoris.

            Sotalol tabell

            Läksaks expertgrupp för hjärt-kärlsjukdomar

            Källa

            1. Lundstrom T, Rydén L. Chronic atrial fibrillation: long term results of direct current conversion. Acta Med Scand 1988;223:53-59.
            2. Anderson JL, Prystowsky EN. Sotalol: An important new antiarrhythmic. Am Heart J 1999;137:388-409.
            3. Nattel S, Hadjis T, Talajic M. The treatment of atrial fibrillation: an evaluation of drug therapy, electrical modalities and therapeutic considerations. Drugs 1994;48:345-71.
            4. Singh S, Saini RK, DiMaco J, et al. Efficacy and safety of sotalol in digitalized patients with chronic atrial fibrillation. Am J Cardiol1991;68:1227-30.
            5. Sung RJ, Tan HL, Karagounis L et al. Intravenous sotalol for the termination of supraventricular tachycardia and atrial fibrillation and flutter: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am Heart J 1995;129:739-48.
            6. Hohnloser SH, van de Loo A, Baedeker F. Efficacy and proarrhythmic hazards of pharmacologic cardioversion of atrial fibrillation: Prospective comparison of sotalol versus quinidine. J Am Coll Cardiol 1995;26:852.8.
            7. Halinen MO, Huttunen M, Paakkinen S, Tarssanen L. Comparison of sotalol with digoxin-quinidine for conversion of acute atrial fibrillation to sinus rythm (the sotalol-digoxin-quinidine trial). Am J Cardiol 1995;76:495-8.
            8. Reisinger J, Gatterer E, Heinze G et al. Prospective comparison of flecainide versus sotalol for immediate cardioversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998;81:1450-4.
            9. Vos MA, Golitsyn SR, Stangl K et al. Superiority of ibutilide (a new class III agent) over dl-sotalol in converting atrial flutter and atrial fibrillation. Heart 1998;79:568-75.
            10. Campbell TJ, Gavaghan TP, Morgan JJ. Intravenous sotalol for the treatment of atrial fibrillation and flutter after cardiopulmonary bypass. Comparison with disopyramide and digoxin in a randomised trial. Br Heart J 1985;54:86-90.
            11. Benditt DG, Williams JH, Jin J et al. Maintenance of sinus rythm with oral d,l-sotalol therapy in patients with symptomatic atrial fibrillation and/or flutter. Am J Cardiol 1999;84:270-7.
            12. Wanless RS, Anderson K, Joy M, Joseph SP. Multicenter comparative study of the efficacy and safety of sotalol in the prophylactic treatment of patients with paroxysmal sypraventricular tachyarrhythmias. Am Heart J 1997;133:441-6.
            13. Kochiadakis GE, Igoumenidis NE, Marketou ME et al. Low-dose amiodarone versus sotalol for suppression of recurrent symptomatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998;81:995-8.
            14. Reimold SC, Cantillon CO, Friedman PL, Antman EM. Propafenon versus sotalol for suppression of recurrent symptomatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1993;71:558-63.
            15. Juul-Moller S, Edvardsson N, Rehnqvist-Ahlberg N. Sotalol versus quinidine for the maintenance of sinus rythm after direct current conversion of atrial fibrillation. Circulation, 1990;82:1932-9.
            16. Steeds RP, Birchall AS, Smith M, Channer KS. An open label, randomised, crossover study comparing sotalol and atenolol in the treatment of symptomatic paroxysmal atrial fibrillation. Heart1999;82:170-5.
            17. Southworth MR, Zarembski D, Viana M, Bauman J. Comparison of sotalol versus quinidine for maintenance of normal sinus rhythm in patients with chronic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1999;83:1629-32.
            18. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. Lancet 1996;348:7-12.
            19. Gallik DM, Kim SG, Ferrick KJ et al. Efficacy and safety of sotalol in patients with refractory atrial fibrillation or flutter. Am Heart J1997;134:155-60.
            20. Schofield PM, Bennet DH. A comparison of atenolol and sotalol in the treatment of patients with paroxysmal supraventricular tachycardia (abstract). J Am Coll Cardiol 1987;9:247.
            21. Lee SH, Chen SA, Tai CT et al. Comparisons of oral propafenon and sotalol as an initial treatment in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation. Am J Cardiol 1997;79:905-8.
            22. Feld GF. Atrial fibrillation. Is there a safe and highly effective pharmacological treatment (editorial comment). Circulation, 1990;82:2248-2250.
            23. Coplen SE, Antman EM, Berlin JA, Hewitt P, Chalmers T. Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion: a meta-analysis of randomized control trials. Circulation 1990; 82:1106-1116.
            24. Pratt CM, Camm AJ, Cooper W et al. Mortality in the survival with oral d-sotalol (SWORD) trial: why did patients die? Am J Cardiol1998;81:869-76.
            25. Chung MK, Schweikert RA, Wilkoff BL et al. Is hospital admission for initiation of antiarrhythmic therapy with sotalol for atrial arrhythmias required? J Am Coll Cardiol 1998;32:169-76.
            26. Marcus FI. Risks of initiating therapy with sotalol for treatment of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1998;32:177-80.
            27. Juul-Moller S, Edvardsson N, Jahnmatz B et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stabile chronic angina pectoris. Lancet 1992; 340: 1421-25.

            Senast ändrad 2018-05-15