Icke-embolisk ischemisk stroke med NIHSS ≤3 och högrisk TIA:
Icke-embolisk ischemisk stroke med NIHSS >3:
Embolisk ischemisk stroke/TIA:
Antikoagulantiabehandling med:
Monoterapi eller kombinationer.
Stroke definieras som ett tillstånd med snabb utveckling av kliniska tecken på fokal (eller global) störning av hjärnans funktioner med symtom som varar minst 24 timmar eller leder till döden och utan annan uppenbar orsak annat än vaskulär [1]. Håller symtomen i sig kortare tid än 24 timmar kallas det en transitorisk ischemisk attack (TIA) [1]. Även om antalet strokefall minskat under de senaste åren drabbas varje år cirka 25 000 personer i Sverige av en stroke och cirka 10 000 av en TIA [2]. Av de som får stroke avlider knappt var femte inom tre månader [2]. De som överlever får ofta någon form av sekvele motoriska och/eller kognitiva. Detta gör stroke till den näst vanligaste dödsorsaken i världen (14,8 %) och den tredje vanligaste orsaken till funktionsnedsättning (6,1 %) [3].
Strokeincidensen ökar med stigande ålder men var femte patient som drabbas är under 65 år och stroke kan förekomma i alla åldrar, även hos barn [2, 3]. Strokebegreppet omfattar subarachnoidalblödning, intracerebral blödning och ischemisk stroke varav den senare stroketypen är vanligast och står för cirka 85 procent av alla strokefall i Sverige [2]. Vid en ischemisk stroke blockerar en emboli eller tromb ett cerebralt eller precerebralt blodkärl och orsakar därmed syrebrist, ischemi, i hjärnan. Detta kan bero på åderförkalkning i de större kärlen som leder till hjärnan, skador i små kärl ofta till följd av hypertoni, embolier från hjärtat på grund av förmaksflimmer, hjärtinfarkt, klaffel eller liknande, eller vara orsakat av mer ovanliga tillstånd som dissektion av halskärlen, ökad trombogenicitet på grund av hereditära eller hormonella orsaker [4]. Även om det är ovanligt kan även vasospasm till följd av migrän eller inflammation i kärlen leda till cerebral infarkt. Hos en knapp tredjedel av alla patienter med ischemisk stroke förblir orsaken okänd trots utredning, så kallad kryptogen stroke [4].
Neurologiska bortfallssymtom som kan förekomma vid stroke/TIA är halvsidig förlamning, känselrubbning, talstörning, synrubbningar, yrsel och illamående [5].
Eftersom risken för att få en stroke är förhöjd, 5–10 procent, de närmaste dygnen efter både TIA och stroke är akut utredning, snabb åtgärd av eventuella riskfaktorer och insättning av medicinering mycket viktigt vid båda tillstånden [6, 7]. Vid återinsjuknande i stroke eller TIA bör ny riskfaktorutredning göras och riskfaktorer åtgärdas. De vanligaste riskfaktorerna för både intracerebral blödning och ischemisk stroke/TIA är hypertoni, rökning, bukfetma (hög midja-höft-kvot), alkoholöverkonsumtion samt diet med för lite frukt och grönsaker och mycket stekt/friterad mat och salt [8]. För ischemisk stroke/TIA är även kardiella orsaker (framför allt förmaksflimmer), frånvaro av fysisk aktivitet, förekomst av diabetes mellitus, höga blodfetter, psykosocial stress och depression viktiga riskfaktorer som identifierats [8].
Att hitta och behandla högt blodtryck är ytterst viktigt för att förebygga TIA, ischemisk- och hemorragisk stroke. Globalt uppskattas rökning, dålig diet, för lite fysisk aktivitet tillsammans med högt systoliskt blodtryck, övervikt, förhöjt blodsocker, högt total kolesterol och dålig njurfunktion vara viktiga orsaker till stroke [9-11]. Tillsammans med omgivningsfaktorer som luftföroreningar och blyexponering beräknas cirka 90 procent av all stroke kunna förklaras [10]. De senare omgivningsfaktorerna är viktigare i fattigare länder medan högt blodtryck, övervikt, diet fattig på frukt och grönsaker samt rökning är de dominerande riskfaktorerna i Västeuropa [10]. Rökstopp, regelbunden fysisk aktivitet, balanserad kost och god metabol kontroll är viktigt ur primärpreventiv synvinkel [8, 10]. Att äta medelhavsdiet eller en hälsosam nordisk diet minskar risken för stroke [12, 13]. Likaså fysisk aktivitet [8-10, 14].
Utvecklingen inom strokevården har gjort att snabb diagnostik har blivit allt viktigare. Att komma in med ambulans som strokelarm till sjukhus ökar chansen till rätt behandling [15, 16]. En datortomografi (DT)- eller magnetkamera (MRT)-undersökning av hjärnan bör ske så snart som möjligt efter insjuknandet [17]. Behandling av ischemisk stroke beroende på större artärocklusion med trombektomi har visats öka chansen för att bli förbättrad avseende självständighet i dagliga aktiviteter (ADL). Funktionellt utfall efter stroke mäts vanligen med den modifierade Rankin-skalan (mRS) (tabell 1) [18, 19]. Baserat på data från de pivotala randomiserade studierna beräknas att för att en patient ska uppnå förbättrat utfall med ett steg i mRS (till exempel från mRS 3 till mRS 2) beräknas 2,6 patienter behöva trombektomeras, det vill säga ett så kallat ”numbers needed to treat” (NNT) på 2,6 jämfört med enbart trombolysbehandling [20]. Trombolysbehandling i sig ökar chansen för bättre funktionellt utfall vid ischemisk stroke med NNT i spannet 4–14, beroende på när efter strokedebut som behandlingen kan ges [21]. Beräkningar från en observationell studie av patienter med ischemisk stroke som trombolysbehandlats visade att för i snitt ökade tiden friskt liv med 1,8 dagar för varje minut tidigare som trombolysbehandlingen kunde startas [22].
Vård på strokeenhet är också av stor vikt och har hög prioritet i nationella riktlinjer [17]. En stor metaanalys av 28 studier (n=5 855) fann att risken för död inom ett år från stroke minskade (oddskvot (OR) 0,87, 95 % konfidensintervall 0,69–0,94) och OR för död eller ADL-oberoende var 0,79 (95 % KI 0,68–0,90) [23]. Resultatet var oberoende av stroketyp, svårighetsgrad, patientens ålder eller kön [23].
Grad | Beskrivning |
---|---|
0 | Inga symtom alls. |
1 | Ingen signifikant funktionsnedsättning trots vissa kvarvarande symtom. |
2 | Lätt funktionsnedsättning, Klarar ADL självständigt men inte alla tidigare aktiviteter. |
3 | Måttlig funktionsnedsättning. Behöver hjälp med viss ADL men kan gå (ev. med hjälpmedel) utan hjälp av annan person. |
4 | Ganska svår funktionsnedsättning. Behöver hjälp med förflyttning och ADL. |
5 | Svår funktionsnedsättning, sängbunden. Behöver hjälp med all ADL. |
6 | Död. |
Akutbehandling av ischemisk stroke med tissue plasminogen activator, t-PA (Actilyse) är idag en väletablerad behandling för patienter över 18 år där intracerebral blödning uteslutits med DT- eller MRT-hjärna [17, 21, 22, 24-29]. Behandlingen påbörjas inom 4,5 timmar efter symtomdebut om inga kontraindikationer finns [17, 30]. Behandlingen var initialt, och enligt Fass-texten, begränsad till personer 18–80 år gamla [30]. Flera studier, både retrospektiva registerstudier [23-25] och en stor randomiserade kontrollerad studie [26] har visat på samma behandlingsvinst och blödningsrisk hos patienter över 80 år som för de som är yngre, även om mortaliteten generellt är högre i denna äldre åldersgrupp [28, 29, 31, 32]. I en randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie (n=5 035) med drygt hälften (53 %) av patienterna över 80 år med trombolys inom 6 timmar från symtomdebut var det något bättre utfall avseende överlevnad och självständighet hos trombolysbehandlade [32].
Den ursprungliga registreringen av preparatet grundades på studier som visat effekt inom 3 timmar [29]. En senare internationell randomiserad kontrollerad multicenterstudie av intention-to-treat typ med 821 patienter, ECASS-III, kunde visa att det finns en positiv effekt om behandlingen kan startas inom 4,5 timmar efter symtomdebut utan att riskerna ökar [26]. I riktlinjer rekommenderas nu trombolysbehandling av ischemisk stroke så snart det är möjligt inom 4,5 timmar [17]. Det är ytterst viktigt att behandlingen startar så snabbt som möjligt eftersom chansen till återhämtning minskar ju längre tid som förflutit från symtomdebut [22, 24]
Om en större cerebral artär är ockluderad är trombektomi, kateterburen intervention med stent-retriever, indicerat [20]. Denna görs vanligen kombinerat med trombolys [27]. Behandlingen är högt prioriterad i nationella riktlinjer eftersom det är en ytterst effektiv behandling i en patientgrupp som riskerer svåra sekvele [17]. Meta-analys av individuella poolade data från de randomiserade studierna visar att oddskvot för påtagligt minskat handikapp och funktionellt oberoende tre månader efter större stroke var 2,5 jämfört med kontroll som enbart fick trombolysbehandling. Detta ger ett NNT för minskat handikapp med åtminstone ett steg på modifierade Rankinskalan (mRS) på 2,6 [20]. De första studierna som visade goda resultat inkluderade patienter upp till 6 timmar efter strokedebut [20]. Under 2017 publicerades två studier med längre tid mellan strokedebut och behandling, 16 (DEFUSE) respektive 24 timmar (DAWN) (patienter kunde alltså även vaknat med symtomen) [33, 34]. I dessa randomiserade multicenterstudier inkluderades patienter som insjuknat mer än 6 timmar tidigare med ischemisk stroke beroende på stor artärocklusion. Behandling med trombektomi jämfördes med bästa medicinska behandling. Det var ingen skillnad i symtomgivande hjärnblödning mellan grupperna [33, 34].
DEFUSE (Endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3) (n=182) inkluderade patienter som varit friska senast 6–16 timmar tidigare och som hade en infarktvolym mindre än 70 ml, ett ratio på 1,8 mellan ischemisk vävnad och initial infarktvolym och en absolut volym med potentiellt reversibel ischemisk vävnad (penumbra) på minst 15 ml [33]. Man fann bättre mRS vid 90 dagar (OR 2,77) och fler patienter som var funktionellt självständiga (mRS 0–2), 45 procent i trombektomigruppen jämfört med 17 procent i kontrollgruppen. Även död var lägre i trombektomigruppen (14 % jämfört med 26 %). Studien avslutades i förtid av etiska skäl då resultaten var klart positiva [33].
DAWN (DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo) inkluderade patienter som varit friska 6–24 timmar och hade en diskrepans mellan kliniska bortfall och infarktutbredning mätt med diffusionsviktad MRI eller perfusionsundersökning med DT (n=206) [34]. Trombektomigruppen hade mRS vid 90 dagar på i snitt 3,4 jämfört med 5,5 i kontrollgruppen och andelen funktionellt självständiga var 45 procent i trombektomigruppen jämfört med 13 procent i kontrollgruppen. Även denna studie avslutades i förtid då resultaten var så positiva att man bedömde det som oetiskt att fortsätta studien [34].
Socialstyrelsen har en målnivå för perfusionsbehandling (trombolys och/eller trombektomi) på minst 20 procent av alla med ischemisk stroke (tabell 2) [35].
Acetylsalicylsyra för att förebygga ny stroke efter ischemisk stroke/TIA är välstuderat och rekommenderas med hög prioritet i nationella riktlinjer [6, 17, 36]. I en meta-analys på åtta randomiserade studier, totalt omfattande 41 483 personer, där främst doserna 160–300 mg använts fann man att risken för död eller ADL-beroende efter sex månader minskade med ett NNT på 79. De studier som inkluderades i denna studie hade behandlingsstart vanligen inom 28 timmar men upp till två veckor efter strokedebut förekom [36]. I en poolad analys av tolv studier (n=15 778, 63 % män) där acetylsalicylsyra jämfördes med placebo som akut sekundärprevention kunde man visa att ASA minskade risken för ny stroke inom sex veckor med 58 procent (HR 0,42, 95 % KI 0,32–0,55, p<0,0001) och handikappande eller dödlig ischemisk stroke med 71 procent (HR 0,29, 95 % KI 0,20–0,42, p<0,0001) [6]. Störst positiv effekt var det hos patienter med TIA eller mindre omfattande stroke. Även om den absoluta riskreduktionen inte är så hög, 1,4 procent vilket ger ett NNT på 71, är den relativa riskreduktionen mycket hög, 58 procent [6]. Detta understryker vikten av snabb utredning och insättning av acetylsalicylsyra för att undvika återfallsstroke. För att få snabb effekt på trombocytaggregeringen rekommenderas en laddningsdos av acetylsalicylsyra på 300–500 mg [37]. Fortsatt behandling med 75 mg är sedan rekommenderat för att minska risken för blödningskomplikationer [38]. Patienter som fått trombolys börjar inte med ASA förrän efter att neuroradiologisk kontroll 24 timmar efter trombolysen har uteslutit intracerebral blödningskomplikation [30].
Kombinationsbehandling med acetylsalicylsyra och klopidogrel under en begränsad tid, upp till tre månader efter insjuknande i lindrig ischemisk stroke (NIHSS ≤3) eller högrisk TIA har studerats i flera randomiserade kliniska studier [39-42]. En systematisk översikt av tre studier med drygt 10 000 individer visade att kombinationsbehandling med klopidogrel och acetylsalicylsyra (ASA) som sätts in inom första dygnet efter insjuknande i ischemisk stroke eller TIA minskar risken för ny stroke med 2,6 procent (relativ risk 0,71 95 % KI 0,63–0,82) och icke-fatal stroke med 1,9 procent (relativ risk 0,70 95 % KI 0,61–0,80) jämfört med monoterapi med acetylsalicylsyra [39-42]. Det var ingen signifikant skillnad i risken för död (relativ risk 1,27 95 % KI 0,73–2,23), i andel som får mRS 2–5 (relativ risk 0,90 95 % KI 0,81–1,01) eller måttlig till svår extrakraniell blödning (relativ risk 1,71 95 % KI 0,92–3,20). Däremot var andelen som får mild extrakraniell blödning ökad (relativ risk 2,22 95 % KI 1,60–3,08) bland de som fick kombinationsbehandling jämfört med monoterapi [39]. Hur kort behandlingstid som är den bästa är inte klart från de befintliga studierna. Den systematiska översikten visar en minskad risk för ischemisk stroke från behandlingsstart inom 24 timmar från insjuknande fram till behandlingsdag 10 [39]. Information om effekt och säkerhet saknas också för individer med stroke och NIHSS >3 eller med TIA med medelhög eller låg risk för återfall.
Blodtryckssänkande behandling i akutskedet efter ischemisk stroke är normalt inte aktuellt förutom inför trombolys om blodtrycket >185/110 mmHg [17, 30]. Vanligen används labetalol (Trandate), en icke-selektiv betablockare som ges intravenöst i dosen 5–10 mg (5 mg/ml, 1–2 ml). Vid kontraindikationer som astma, obstruktiv luftvägssjukdom, AV-block II och III eller sjuk sinusknuta (såvida patienten inte har pacemaker), instabil/okontrollerad hjärtinsufficiens eller svår och långvarig hypotoni eller bradykardi oavsett orsak rekommenderas furosemid (Furix), 20–40 mg intravenöst.
För patienter som inte trombolyseras accepteras högre blodtryck vid ischemisk stroke eller TIA och man rekommenderar inte blodtryckssänkning och aktiv blodtryckssänkning rekommenderas inte [17]. En meta-analys omfattande tretton randomiserade kliniska studier och 12 703 deltagare av blodtryckssänkning vid akut ischemisk stroke fann neutral effekt på död eller funktionsberoende [43].
Till skillnad från vid ischemisk stroke och TIA, övervägs ofta blodtryckssänkande behandling i akutskedet vid intracerebral blödning [44]. I INTERACT2-studien randomiserades 2 839 patienter med högt blodtryck och spontan intracerebral blödning inom 6 timmar till intensiv blodtryckssänkning med målblodtryck <140 mmHg systoliskt eller vanlig behandling med målblodtryck <180 mmHg [45]. Det var ingen skillnad mellan de som fick intensiv blodtryckssänkning jämfört med kontrollgruppen avseende primärutfallet, död eller funktionsberoende tre månader efter insjuknandet. Man fann en gränssignifikans avseende sekundärutfallet, huruvida intensiv blodtryckssänkning gav bättre funktionsnivå vid tre månader. OR för större handikapp var 0,87 (95 % KI 0,77–1,00). I båda grupperna avled 12 procent av patienterna och 23 procent fick biverkningar [45]. I en metaanalys av denna samt ytterligare tre randomiserade studier (n=3 315, 64 % män), fann man inte heller någon påverkan av dödlighet [46]. I ATACH-2-studien (Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage II) (n=1 000) randomiserades patienter med debut av intracerebral blödning inom 4,5 timmar och mer än ett blodtryck 140–180 mmHg till standardbehandling, blodtryckssänkning med målblodtryck 145 mmHg eller intervention med sänkning till målblodtryck 120 mmHg [47]. Primärutfallet var död eller funktionsberoende, mRS 4–6 efter tre månader. Det var ingen skillnad mellan grupperna. I interventionsgruppen hade 39 procent av patienterna mRS 4–6 jämfört med 38 procent i kontrollgruppen. Däremot hade fler i interventionsgruppen med intensiv blodtrycksbehandling renala biverkningar sju dagar efter randomisering (9 % jämfört med 4 %, p=0,002) [47]. Studien stoppades i förtid då ingen positiv effekt kunde ses. I nuläget pekar evidens på att blodtryckssänkning till 140 mmHg men inte lägre är att föredra.
Vid spontan intracerebral blödning hos patienter som har effektiv warfarinbehandling kan protrombinkomplexkoncentrat (PCC, innehåller koagulationsfaktorer II, VII, IX, X) användas tillsammans med fytomenadion (Konakion Novum) [48]. Åtgärden har hög prioritet i nationella riktlinjer trots att evidensen är svag [17]. Det finns observationella studier som visar bättre överlevnad för patienter som behandlades med PCC och vitamin K enligt rekommendationer för reversering jämfört med de som inte fick behandling [49, 50]. Dessa studier har dock inte varit randomiserade och behandlande läkare valde vilken behandling som skulle ges baserat på patientkaraktäristika vilket gör att risken för selektionsbias är hög [49, 50].
Vid spontan intracerebral blödning hos patienter med dabigatranbehandling (Pradaxa) kan en antikropp, idarucizumab användas. Idarucizumab är en humaniserad monoklonalt antikroppsfragment som binder fritt och trombinbundet dabigatran starkt och sedan elimineras via njurarna. I en öppen prospektiv studie på dabigatranbehandlade patienter som hade okontrollerad blödning eller skulle opereras akut (n=503, varav 33 % med intrakraniell blödning) undersöktes effekten av 5 g intravenöst idarucizumab [51]. Mediantiden till upphörd blödning var 2,5 timmar i den behandlade gruppen. Det var ingen skillnad i trombotiska händelser mellan grupperna. Överlevnaden påverkades inte av behandlingen [51]. Det finns ett par observationella studier på PCC-behandling av NOAK-behandlade patienter med hjärnblödning, en av de största omfattande 61 ICH-patienter (41 % kvinnor). Av dessa patienter fick 57 procent PCC utan signifikant effekt på hematomexpansion eller dåligt utfall (mRS 3–6) [52].
Andenexat är en reverserande substans designad för att neutralisera effekten av faktor Xa-hämmare (till exempel rivaroxaban, apixaban och edoxaban) [53]. Denna substans är en rekombinant modifierad faktor Xa decoy protein som binder till den aktiva bindningssiten på faktor Xa-hämmare med hög affinitet. Denna substans är ännu inte godkänd i Sverige. En annan substans framtagen för att neutralisera effekten av faktor Xa-hämmare är aripazine som binder till ofraktionerat heparin och lågmolekylära hepariner genom en icke kovalent vätebindning. Detta fungerar även på andra faktor Xa-hämmare [53].
Indikator | Målnivå |
---|---|
Reperfusionsbehandling vid akut ischemisk stroke | ≥20 % |
Tid ankomst till sjukhus – start av trombolys (andel behandlade inom 30 min) | ≥50 % |
Blodtryckssänkande behandling efter stroke | ≥80 % |
Antikoagulantia vid förmaksflimmer och akut ischemisk stroke | ≥80 % |
Statinbehandling efter akut ischemisk stroke | ≥80 % |
Rökstopp efter stroke | ≥80 % |
Karotiskirurgi inom rekommenderad tid | ≥80 % |
Antikoagulantia vid förmaksflimmer och TIA | ≥85 % |
Statinbehandling efter TIA | ≥80 % |
För en god sekundärprofylax efter ischemisk stroke/TIA är det av stor betydelse att identifiera och åtgärda riskfaktorer för återinsjuknande [17]. Det saknas långtidsstudier men vanligen brukar den sekundärpreventiva behandlingen vara livslång. Efter den akuta fasen ska normalt blodtryck eftersträvas. Hos patienter som röker är rökavvänjning av stor betydelse [17]. God blodsockerkontroll bör eftersträvas både i akutfasen och på lång sikt. Det finns stöd i litteraturen för att statinbehandling bör sättas in på vida indikationer efter ischemisk stroke/TIA [54]. Undersökning av förträngning på halspulsådern är viktigt. Operation av förträngning på halspulsådern på den symtomgivande sidan bör utföras snart efter insjuknandet för effektivast återinsjuknadeprevention. Vid 70–99 procentig stenos på symtomgivande sida behöver man operera sex patienter för att förhindra en ny stroke om operationen sker inom två veckor. Om operationen dröjer längre tid halveras den absoluta riskreduktionen [55-57]. Dopplerundersökning av halskärlen är fortfarande standardförfarandet, men kärlröntgen används alltmer.
Livsstilsparametrar som att inte röka, undvika fysisk inaktivitet och övervikt, hålla en god diet med mycket frukt och grönt samt att inte överkonsumera alkohol är viktigt för att minska återinsjuknanderisken [8, 12, 13, 17].
Man brukar beräkna att cirka 20–25 procent av alla cerebrala infarkter beror på kardiella embolikällor, framförallt förmaksflimmer men även klaffel, förmakstromber och liknande. Primärprevention av persistenta eller paroxysmala förmaksflimmer är motiverat om det finns andra riskfaktorer och CHA2DS2VASc-score >1 [58]. Paroxysmala förmaksflimmer kan vara svåra att upptäcka utan längre monitorering av hjärtrytmen eftersom många patienter inte känner av dem. Risken för embolier med ett paroxysmalt flimmer är dock betydande och 24–72 timmar EKG-monitorering eller intermittent EKG-monitorering med till exemepl tum-EKG [59] bör därför göras på vida indikationer hos patienter med ischemisk stroke/TIA som kan bli aktuella för antikoagulantiabehandling [17]. Patienter med kardiell embolikälla bör behandlas med antikoagulantia om inga kontraindikationer finns [17, 60]. En meta-analys med 29 studier om antitrombotisk behandling vid förmaksflimmer för att förebygga stroke (n=29 044) fann att, jämfört med placebo, minskade warfarinbehandling strokerisken med 64 procent medan trombocythämmare endast minskade risken med 22 procent [56]. I en senare meta-analys av åtta randomiserade studier (n=55 789) fann man en årlig strokerisk på 1,66 procent [61]. Risken för större blödning var 1,4–3,4 procent. Riskfaktorer för stroke trots warfarinbehandling var kvinnligt kön, tidigare TIA/stroke, ålder över 75 år och hög CHADS2-score [61]. NOAK har visats ha motsvarande effekt som warfarin i att förebygga ischemisk stroke [62]. I flera av de pivotala NOAK-studierna fann man lägre risk för hjärnblödning [63-65]
Hög ålder är inte i sig en kontraindikation för antikoagulantia [66, 67]. En Cochrane-analys av antikoagulantiabehandling hos äldre omfattande elva studier visade ingen skillnad i effekt mellan warfarin och direktverkande orala antikoagulantia [67]. Det är väl känt att risken för tromboembolisk komplikation av förmaksflimmer ökar med stigande ålder [66]. Kvinnor har lägre förekomst av förmaksflimmer men högre risk att drabbas av komplikationer i form av stroke sekundärt till detta [68, 69]. Efter TIA eller en liten infarkt kan antikoagulantia sättas in direkt. Vid stora cerebrala infarkter är det oklart hur snart antikoagulantiabehandling bör sättas in då risken för ny emboli måste vägas mot risken för hemorragisk omvandling. Studier av dessa pågår, bland annat den svenska TIMING-studien [70]. För ytterligare diskussion om antikoagulationsbehandling och val av antikoagulantia hänvisas till expertgruppsutlåtandet Antitrombotisk behandling vid förmaksflimmer.
Förstahandsvalet på Kloka listan är apixaban som liksom andra NOAK har lägre risk för hjärnblödning än warfarin. Dabigatran eller warfarin rekommenderas i andra hand.
Socialstyrelsen har som målnivå att mer än 80 procent av patienter med tidigare ischemisk stroke och 85 procent av de med tidigare TIA ska ha behandling med antikoagulantia (tabell 2) [35].
Behandling med ASA under de första 48 timmarna efter symtomdebut hos 1 000 patienter har beräknats leda till att 13 ytterligare överlever och kan återgå till ett självständigt liv, dock på bekostnad av två ytterligare symtomgivande intrakraniella blödningar [6, 71, 72]. Primärprevention med ASA för att förebygga stroke har inte visat sig vara effektivt [73]. Sekundärprevention däremot har visat sig minska återinsjuknanderisken med en oddsreduktion på 32 procent [74]. Förstahandsvalet för proppförebyggande sekundärprofylax är acetylsalicylsyra (ASA) i kombination med dipyridamol eller monoterapi klopidogrel [17, 75]. Klopidogrel doseras 75 mg dagligen [74]. De doser ASA som visats effektiva ligger mellan 50 och 320 mg [76]. När man väger samman effekten mot risken för biverkningar tycks 75 mg vara att föredra [38, 76]. Behandlar man 1 000 patienter med enbart ASA i två år förebygger man 36 fall vilket ger ett NNT på 28 på två år [76]. I en poolad analys (n=15 000, 62 % män) i nio studier där ASA i kombination med dipyridamol jämfördes med placebo eller enbart ASA som sekundär prevention kunde man visa att ASA men inte dipyridamol påverkade risken för ny stroke inom tolv veckor. Däremot var risken för återfall i stroke efter tolv veckor 25 procent lägre för de patienter som fick kombination av ASA/dipyridamol (HR 0,76, 95 %, KI 0,63–0,92, p=0,005) jämfört med de som fick enbart ASA eller placebo, framförallt vad gällde handikappande eller fatal ischemisk stroke [6]. Denna studie stärker indikationen av kombinationsbehandling på längre sikt.
Kombinationsbehandlingen med ASA+dipyridamol har jämförts med klopidogrel i monoterapi i en randomiserad klinisk prövning som inkluderade 20 332 patienter [77]. Ingen skillnad i återfallsrisk för stroke mellan behandlingarna kunde påvisas och båda behandlingsalternativen rekommenderas i nationella och internationella riktlinjer [17, 77].
Randomiserade studier av klopidogrel i akutfasen saknas. Praxismässigt brukar patienter som inte tidigare har stått på ASA få en laddningsdos. Teoretiskt sett torde den dos som krävs för att påverka trombocytpoolen vara 300–500 mg, företrädesvis buffrad ASA (Br. Magnecyl) [17, 38]. För patienter som inte kan svälja är ASA i nasogastrisk tub eller rektalt tillfört ASA ett alternativ under en kortare tid vilket gjordes i CAST respektive IST-studierna [71, 72]
Ett flertal studier har utvärderat om kombinationer med olika antitrombotiska läkemedel kan minska risken för återinsjuknande ytterligare. Kombinationen ASA och dipyridamol, främst i extended release-form, har jämförts med enbart ASA i flera studier. I de tidigare, mindre omfattande, studierna kunde man inte påvisa någon riskminskning. I European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2), som inkluderade patienter med TIA och stroke, påvisades minskad risk för generellt återinsjuknande i kardiovaskulär sjukdom om kombinationen ASA-dipyridamol användes [78]. I ytterligare en studie, the European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT), jämfördes därför sekundärprofylax med ASA (30–300 mg dagligen) med ASA i samma doser kombinerat med företrädesvis depotformuleringen av dipyridamol 200 mg två gånger dagligen [79]. I denna studie redovisar man, på intention-to-treat-basis, ett minskat återinsjuknande i stroke från 16 procent med enbart ASA till 13 procent i kombinationsgruppen. Ingen skillnad i blödningskomplikationer påvisades men andelen som avbröt behandlingen var högre i gruppen som fick ASA+dipyridamol, främst på grund av huvudvärksproblem [79]. Dessa besvär kan dock mildras genom försiktig dosökning till måldosen [80]. Genom att använda depotberedning minskar risken för kardiella biverkningar även om risken för detta bör beaktas hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. En direkt jämförande internationell randomiserad, dubbelblindad, multicenterstudie med ASA+dipyridamol i fast beredning med 25 mg ASA och 200 mg dipyridamol i slow-release-beredning två gånger dagligen som ena alternativet och klopidogrel 75 mg en gång dagligen (PRoFESS) visade mycket lika resultat i de båda grupperna [75]. Man kunde dock inte visa statistiskt signifikant att den kombinationen av ASA+dipyridamol var underlägsen klopidogrel i monoterapi [75].
Kombinationsbehandling med ASA+dipyridamol var dyrare än monoterapi med klopidogrel och vanligen sämre tolererad. Det har dock visat sig att resistens mot klopidogrel förekommer, vilket ledde till att FDA 2010 gick ut med en varning angående utebliven effekt av klopidogrel hos personer med genetiskt nedsatt förmåga att konvertera klopidogrel till aktiv form [81]. Det är flera olika cytokrom P450-enzym involverade i denna nedbrytning och upptagningsförmågan kan också variera mellan individer. Omfattningen av klopidogrelresistens varierar i olika populationer men uppskattas till cirka 20 procent bland kaukasier [82]. De som har nedsatt konverteringsförmåga kan försämras ytterligare om de samtidigt medicineras med omeprazol [83]. Patienter som får gastritbesvär av ASA kan ofta fortsätta med ASA-behandlingen med tillägg av protonpumpshämmare, till exempel omeprazol.
Rekommendationen för antitrombotisk behandling efter ischemisk stroke/TIA är att om möjligt behandla med klopidogrel i monoterapi eller kombinationsbehandling med ASA och dipyridamol [17]. Om detta inte tolereras är monoterapi med ASA 75 mg dagligen ett alternativ [17].
Kombinationsbehandling med ASA och klopidogrel har studerats i flera studier [84, 85]. Långtidsbehandling med en kombination av ASA och klopidogrel hos patienter med TIA eller stroke har inte visat sig vara bättre än monoterapi med klopidogrel [77] eller ASA [84] när det gäller risk att drabbas av hjärtinfarkt, stroke eller död av kardiovaskulära orsaker på lång sikt. Behandling under en kortare tid än tre månader efter insjuknande har dock visat mer positiva resultat [41, 42]
År 2013 publicerades den kinesiska CHANCE-studien, en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie omfattande 5 170 patienter, cirka 1/3 kvinnor, med högrisk TIA eller minor stroke som inom ett dygn randomiserades till klopidogrel och ASA i kombination eller monoterapi av ASA [42]. ASA-dosen var 75 mg per dag, om klopidogrel gavs fick patienterna laddningsdos på 300 mg och därefter 75 mg. Patienterna stod på behandlingen i 21 dagar. Därefter fortsatte de med enbart ASA 75 mg. Risken för ischemisk stroke minskade signifikant med en riskratio (RR) på 0,68 (95 % KI 0,57–0,81; p<0,001) utan att risken för blödning ökade. Den största minskningen av nya ischemiska händelser var under de första dagarna. Signifikanta blödningar förekom hos 0,3 procent av patienterna, sju i kombinationsbehandlings gruppen och hos åtta i gruppen på enbart ASA [42].
Att notera i denna studie var att patienterna inte fick laddningsdos ASA vilket torde bidra till ökad andel ischemiska händelser i kontrollgruppen som fick enbart ASA. Resultaten är ytterst intressanta men inte automatiskt överförbara till den svenska populationen. Genes till stroke/TIA skiljer sig något mot västerländska populationer och likaså förekomst av genetisk polymorfism som påverkar klopidogrelmetabolism. Andelen rökare var också mycket högre än vad vi ser i en svensk population [42]. I en metaanalys där effekten av klopidogrel i monoterapi granskades sågs en reduktion av kardiovaskulär död, AMI eller stroke med 25 procent hos rökare medan icke-rökare enbart hade en 8-procentig minskning [86].
År 2018 publicerades The Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial [41]. I denna studie inkluderades patienter med TIA eller liten ischemisk stroke och randomiserades till tre månaders behandling med kombinationsbehandling med ASA 50–325 mg och klopidogrel 75 mg dagligen eller enbart ASA 50–325 mg. Patienterna randomiserade till klopidogrel inledde behandlingen med en laddningsdos på 600 mg. Färre personer i gruppen som fick kombinationsbehandling insjuknade i ny kardiovaskulär händelse. Risken för större blödning, dock inte hjärnblödning, var dock ökad [41].
Dubbel trombocythämning minskar således risken för ny ischemisk händelse men på bekostnad av ett antal blödningar. Ska dubbelbehandling användas bör behandlingsperioden hållas kort, rimligen 3–4 veckor.
Statinbehandling är vanligen indicerat efter ischemisk stroke eller TIA, eftersom det minskar risken för insjuknade i kardiovaskulär sjukdom i allmänhet [87]. För normala till måttligt förhöjda blodfetter är statiner, atorvastatin eller simvastatin förstahandsvalet. I SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)-studien kunde man visa att atorvastatin i högdos (80 mg) till patienter med tidigare TIA/stroke skyddade mot återinsjuknande inte bara i kardiovaskulär sjukdom utan även i stroke [88]. De höga doser som visats minska risken för återinsjuknande har dock vissa tolerabilitetsproblem. I en metaanalys baserad på 42 studier om sekundärprevention av kardiovaskulär sjukdom (n=82 601) var det 12 procent minskad risk för död med statinbehandling jämfört med kontroll [89]. Större kardiovaskulär händelse minskade med 13–42 procent (den högsta siffran för atorvastatin i högdos) [89]. En vanlig, och begränsande, biverkan av statiner i högre doser är muskelvärk [90]. Det har spekulerats i att vattenlösliga statiner har mindre risk för denna biverkan än fettlösliga och rosuvastatin kan då vara ett alternativ [91]. Socialstyrelsen har som målnivå att minst 80 procent av patienterna med TIA eller ischemisk stroke ska använda statiner som långtidsprofylax (tabell 2) [17].
Primärprevention av hypertoni är effektiv och minskar inte bara risken för stroke utan också för annan kardiovaskulär sjukdom [11, 92] En systematisk översikt där tio studier inkluderades (n=6 361) fann OR för stroke med fem års behandling vara 0,72 (95 % KI, 0,55–0,94) [11]. Akut blodtryckssänkning är sällan lämpligt men på längre sikt efter stroke är det av stor vikt att eftersträva god blodtryckskontroll, vanligen definierat som blodtryck <135/80 mmHg. I en meta-analys av sju randomiserade studier kunde man visa att antihypertensiva läkemedel minskade återinsjuknandet efter TIA/stroke oavsett blodtryckssänkning och typ av stroke [93]. I denna studie fann man att ACE-hämmare och diuretika separat och i synnerhet i kombination minskade antalet vaskulära händelser medan betablockeare inte hade någon mätbar effekt på dessa [93]. Hos patienter med intra- eller extrakraniella stenoser måste man vara försiktig med blodtryckssänkningen och individuella blodtrycksmål får sättas upp. Det är viktigt att följa blodtrycket livslångt. ACE-hämmare eller angiotensinreceptor II-blockerare, kalciumblockerare och diuretika är de preparat som har bäst evidens [94]. Oftast krävs kombinationer.
I en Cochrane-analys av elva randomiserade kontrollerade studier (n=38 742) av blodtryckssänkning som startats tidigast 48 timmar efter stroke eller TIA minskade blodtrycksbehandling risken för stroke och vaskulär död [95]. Mest data fanns med blodtryckssänkning med ACE-hämmare och diuretika [95].
Docent Mia von Euler
Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för nervsystemets sjukdomar
Källa
Senast ändrad
Viss.nu
Senast uppdaterat
2020-01-17
(ursprungligen publicerat 2002-09-27)
Sveriges kommuner och landsting. Beslutsstöd – Körkort efter stroke/TIA