Farmakologisk behandling av stroke hos vuxna

Reperfusionsbehandling vid misstänkt ischemisk stroke

Akutbehandling av ischemisk stroke med tissue plasminogen activator, t-PA (Actilyse) är idag en väletablerad behandling för patienter över 18 år där intracerebral blödning uteslutits med DT- eller MRT-hjärna [17, 21, 22, 24-29]. Behandlingen påbörjas inom 4,5 timmar efter symtomdebut om inga kontraindikationer finns [17, 30]. Behandlingen var initialt, och enligt Fass-texten, begränsad till personer 18–80 år gamla [30]. Flera studier, både retrospektiva registerstudier [23-25] och en stor randomiserade kontrollerad studie [26] har visat på samma behandlingsvinst och blödningsrisk hos patienter över 80 år som för de som är yngre, även om mortaliteten generellt är högre i denna äldre åldersgrupp [28, 29, 31, 32]. I en randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie (n=5 035) med drygt hälften (53 %) av patienterna över 80 år med trombolys inom 6 timmar från symtomdebut var det något bättre utfall avseende överlevnad och självständighet hos trombolysbehandlade [32].

Den ursprungliga registreringen av preparatet grundades på studier som visat effekt inom 3 timmar [29]. En senare internationell randomiserad kontrollerad multicenterstudie av intention-to-treat typ med 821 patienter, ECASS-III, kunde visa att det finns en positiv effekt om behandlingen kan startas inom 4,5 timmar efter symtomdebut utan att riskerna ökar [26]. I riktlinjer rekommenderas nu trombolysbehandling av ischemisk stroke så snart det är möjligt inom 4,5 timmar [17]. Det är ytterst viktigt att behandlingen startar så snabbt som möjligt eftersom chansen till återhämtning minskar ju längre tid som förflutit från symtomdebut [22, 24]

Om en större cerebral artär är ockluderad är trombektomi, kateterburen intervention med stent-retriever, indicerat [20]. Denna görs vanligen kombinerat med trombolys [27]. Behandlingen är högt prioriterad i nationella riktlinjer eftersom det är en ytterst effektiv behandling i en patientgrupp som riskerer svåra sekvele [17]. Meta-analys av individuella poolade data från de randomiserade studierna visar att oddskvot för påtagligt minskat handikapp och funktionellt oberoende tre månader efter större stroke var 2,5 jämfört med kontroll som enbart fick trombolysbehandling. Detta ger ett NNT för minskat handikapp med åtminstone ett steg på modifierade Rankinskalan (mRS) på 2,6 [20]. De första studierna som visade goda resultat inkluderade patienter upp till 6 timmar efter strokedebut [20]. Under 2017 publicerades två studier med längre tid mellan strokedebut och behandling, 16 (DEFUSE) respektive 24 timmar (DAWN) (patienter kunde alltså även vaknat med symtomen) [33, 34]. I dessa randomiserade multicenterstudier inkluderades patienter som insjuknat mer än 6 timmar tidigare med ischemisk stroke beroende på stor artärocklusion. Behandling med trombektomi jämfördes med bästa medicinska behandling. Det var ingen skillnad i symtomgivande hjärnblödning mellan grupperna [33, 34].

DEFUSE (Endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3) (n=182) inkluderade patienter som varit friska senast 6–16 timmar tidigare och som hade en infarktvolym mindre än 70 ml, ett ratio på 1,8 mellan ischemisk vävnad och initial infarktvolym och en absolut volym med potentiellt reversibel ischemisk vävnad (penumbra) på minst 15 ml [33]. Man fann bättre mRS vid 90 dagar (OR 2,77) och fler patienter som var funktionellt självständiga (mRS 0–2), 45 procent i trombektomigruppen jämfört med 17 procent i kontrollgruppen. Även död var lägre i trombektomigruppen (14 % jämfört med 26 %). Studien avslutades i förtid av etiska skäl då resultaten var klart positiva [33].

DAWN (DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo) inkluderade patienter som varit friska 6–24 timmar och hade en diskrepans mellan kliniska bortfall och infarktutbredning mätt med diffusionsviktad MRI eller perfusionsundersökning med DT (n=206) [34]. Trombektomigruppen hade mRS vid 90 dagar på i snitt 3,4 jämfört med 5,5 i kontrollgruppen och andelen funktionellt självständiga var 45 procent i trombektomigruppen jämfört med 13 procent i kontrollgruppen. Även denna studie avslutades i förtid då resultaten var så positiva att man bedömde det som oetiskt att fortsätta studien [34].

Socialstyrelsen har en målnivå för perfusionsbehandling (trombolys och/eller trombektomi) på minst 20 procent av alla med ischemisk stroke (tabell 2) [35].

Akut behandling med acetylsalicylsyra vid ischemisk stroke eller TIA

Acetylsalicylsyra för att förebygga ny stroke efter ischemisk stroke/TIA är välstuderat och rekommenderas med hög prioritet i nationella riktlinjer [6, 17, 36]. I en meta-analys på åtta randomiserade studier, totalt omfattande 41 483 personer, där främst doserna 160–300 mg använts fann man att risken för död eller ADL-beroende efter sex månader minskade med ett NNT på 79. De studier som inkluderades i denna studie hade behandlingsstart vanligen inom 28 timmar men upp till två veckor efter strokedebut förekom [36]. I en poolad analys av tolv studier (n=15 778, 63 % män) där acetylsalicylsyra jämfördes med placebo som akut sekundärprevention kunde man visa att ASA minskade risken för ny stroke inom sex veckor med 58 procent (HR 0,42, 95 % KI 0,32–0,55, p<0,0001) och handikappande eller dödlig ischemisk stroke med 71 procent (HR 0,29, 95 % KI 0,20–0,42, p<0,0001) [6]. Störst positiv effekt var det hos patienter med TIA eller mindre omfattande stroke. Även om den absoluta riskreduktionen inte är så hög, 1,4 procent vilket ger ett NNT på 71, är den relativa riskreduktionen mycket hög, 58 procent [6]. Detta understryker vikten av snabb utredning och insättning av acetylsalicylsyra för att undvika återfallsstroke. För att få snabb effekt på trombocytaggregeringen rekommenderas en laddningsdos av acetylsalicylsyra på 300–500 mg [37]. Fortsatt behandling med 75 mg är sedan rekommenderat för att minska risken för blödningskomplikationer [38]. Patienter som fått trombolys börjar inte med ASA förrän efter att neuroradiologisk kontroll 24 timmar efter trombolysen har uteslutit intracerebral blödningskomplikation [30].

Kombinationsbehandling med acetylsalicylsyra och klopidogrel under en begränsad tid, upp till tre månader efter insjuknande i lindrig ischemisk stroke (NIHSS ≤3) eller högrisk TIA har studerats i flera randomiserade kliniska studier [39-42]. En systematisk översikt av tre studier med drygt 10 000 individer visade att kombinationsbehandling med klopidogrel och acetylsalicylsyra (ASA) som sätts in inom första dygnet efter insjuknande i ischemisk stroke eller TIA minskar risken för ny stroke med 2,6 procent (relativ risk 0,71 95 % KI 0,63–0,82) och icke-fatal stroke med 1,9 procent (relativ risk 0,70 95 % KI 0,61–0,80) jämfört med monoterapi med acetylsalicylsyra [39-42]. Det var ingen signifikant skillnad i risken för död (relativ risk 1,27 95 % KI 0,73–2,23), i andel som får mRS 2–5 (relativ risk 0,90 95 % KI 0,81–1,01) eller måttlig till svår extrakraniell blödning (relativ risk 1,71 95 % KI 0,92–3,20). Däremot var andelen som får mild extrakraniell blödning ökad (relativ risk 2,22 95 % KI 1,60–3,08) bland de som fick kombinationsbehandling jämfört med monoterapi [39]. Hur kort behandlingstid som är den bästa är inte klart från de befintliga studierna. Den systematiska översikten visar en minskad risk för ischemisk stroke från behandlingsstart inom 24 timmar från insjuknande fram till behandlingsdag 10 [39]. Information om effekt och säkerhet saknas också för individer med stroke och NIHSS >3 eller med TIA med medelhög eller låg risk för återfall.

Blodtrycksbehandling i akutskedet vid ischemisk stroke eller TIA

Blodtryckssänkande behandling i akutskedet efter ischemisk stroke är normalt inte aktuellt förutom inför trombolys om blodtrycket >185/110 mmHg [17, 30]. Vanligen används labetalol (Trandate), en icke-selektiv betablockare som ges intravenöst i dosen 5–10 mg (5 mg/ml, 1–2 ml). Vid kontraindikationer som astma, obstruktiv luftvägssjukdom, AV-block II och III eller sjuk sinusknuta (såvida patienten inte har pacemaker), instabil/okontrollerad hjärtinsufficiens eller svår och långvarig hypotoni eller bradykardi oavsett orsak rekommenderas furosemid (Furix), 20–40 mg intravenöst.

För patienter som inte trombolyseras accepteras högre blodtryck vid ischemisk stroke eller TIA och man rekommenderar inte blodtryckssänkning och aktiv blodtryckssänkning rekommenderas inte [17]. En meta-analys omfattande tretton randomiserade kliniska studier och 12 703 deltagare av blodtryckssänkning vid akut ischemisk stroke fann neutral effekt på död eller funktionsberoende [43].

Blodtrycksbehandling i akutskedet vid spontan intracerebral blödning

Till skillnad från vid ischemisk stroke och TIA, övervägs ofta blodtryckssänkande behandling i akutskedet vid intracerebral blödning [44]. I INTERACT2-studien randomiserades 2 839 patienter med högt blodtryck och spontan intracerebral blödning inom 6 timmar till intensiv blodtryckssänkning med målblodtryck <140 mmHg systoliskt eller vanlig behandling med målblodtryck <180 mmHg [45]. Det var ingen skillnad mellan de som fick intensiv blodtryckssänkning jämfört med kontrollgruppen avseende primärutfallet, död eller funktionsberoende tre månader efter insjuknandet. Man fann en gränssignifikans avseende sekundärutfallet, huruvida intensiv blodtryckssänkning gav bättre funktionsnivå vid tre månader. OR för större handikapp var 0,87 (95 % KI 0,77–1,00). I båda grupperna avled 12 procent av patienterna och 23 procent fick biverkningar [45]. I en metaanalys av denna samt ytterligare tre randomiserade studier (n=3 315, 64 % män), fann man inte heller någon påverkan av dödlighet [46]. I ATACH-2-studien (Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage II) (n=1 000) randomiserades patienter med debut av intracerebral blödning inom 4,5 timmar och mer än ett blodtryck 140–180 mmHg till standardbehandling, blodtryckssänkning med målblodtryck 145 mmHg eller intervention med sänkning till målblodtryck 120 mmHg [47]. Primärutfallet var död eller funktionsberoende, mRS 4–6 efter tre månader. Det var ingen skillnad mellan grupperna. I interventionsgruppen hade 39 procent av patienterna mRS 4–6 jämfört med 38 procent i kontrollgruppen. Däremot hade fler i interventionsgruppen med intensiv blodtrycksbehandling renala biverkningar sju dagar efter randomisering (9 % jämfört med 4 %, p=0,002) [47]. Studien stoppades i förtid då ingen positiv effekt kunde ses. I nuläget pekar evidens på att blodtryckssänkning till 140 mmHg men inte lägre är att föredra.

Reversering av antikoagulantiaeffekt vid spontan intracerebral blödning

Vid spontan intracerebral blödning hos patienter som har effektiv warfarinbehandling kan protrombinkomplexkoncentrat (PCC, innehåller koagulationsfaktorer II, VII, IX, X) användas tillsammans med fytomenadion (Konakion Novum) [48]. Åtgärden har hög prioritet i nationella riktlinjer trots att evidensen är svag [17]. Det finns observationella studier som visar bättre överlevnad för patienter som behandlades med PCC och vitamin K enligt rekommendationer för reversering jämfört med de som inte fick behandling [49, 50]. Dessa studier har dock inte varit randomiserade och behandlande läkare valde vilken behandling som skulle ges baserat på patientkaraktäristika vilket gör att risken för selektionsbias är hög [49, 50].

Vid spontan intracerebral blödning hos patienter med dabigatranbehandling (Pradaxa) kan en antikropp, idarucizumab användas. Idarucizumab är en humaniserad monoklonalt antikroppsfragment som binder fritt och trombinbundet dabigatran starkt och sedan elimineras via njurarna. I en öppen prospektiv studie på dabigatranbehandlade patienter som hade okontrollerad blödning eller skulle opereras akut (n=503, varav 33 % med intrakraniell blödning) undersöktes effekten av 5 g intravenöst idarucizumab [51]. Mediantiden till upphörd blödning var 2,5 timmar i den behandlade gruppen. Det var ingen skillnad i trombotiska händelser mellan grupperna. Överlevnaden påverkades inte av behandlingen [51]. Det finns ett par observationella studier på PCC-behandling av NOAK-behandlade patienter med hjärnblödning, en av de största omfattande 61 ICH-patienter (41 % kvinnor). Av dessa patienter fick 57 procent PCC utan signifikant effekt på hematomexpansion eller dåligt utfall (mRS 3–6) [52].

Andenexat är en reverserande substans designad för att neutralisera effekten av faktor Xa-hämmare (till exempel rivaroxaban, apixaban och edoxaban) [53]. Denna substans är en rekombinant modifierad faktor Xa decoy protein som binder till den aktiva bindningssiten på faktor Xa-hämmare med hög affinitet. Denna substans är ännu inte godkänd i Sverige. En annan substans framtagen för att neutralisera effekten av faktor Xa-hämmare är aripazine som binder till ofraktionerat heparin och lågmolekylära hepariner genom en icke kovalent vätebindning. Detta fungerar även på andra faktor Xa-hämmare [53].

Sekundärprofylax vid stroke

Ischemisk stroke och TIA

För en god sekundärprofylax efter ischemisk stroke/TIA är det av stor betydelse att identifiera och åtgärda riskfaktorer för återinsjuknande [17]. Det saknas långtidsstudier men vanligen brukar den sekundärpreventiva behandlingen vara livslång. Efter den akuta fasen ska normalt blodtryck eftersträvas. Hos patienter som röker är rökavvänjning av stor betydelse [17]. God blodsockerkontroll bör eftersträvas både i akutfasen och på lång sikt. Det finns stöd i litteraturen för att statinbehandling bör sättas in på vida indikationer efter ischemisk stroke/TIA [54]. Undersökning av förträngning på halspulsådern är viktigt. Operation av förträngning på halspulsådern på den symtomgivande sidan bör utföras snart efter insjuknandet för effektivast återinsjuknadeprevention. Vid 70–99 procentig stenos på symtomgivande sida behöver man operera sex patienter för att förhindra en ny stroke om operationen sker inom två veckor. Om operationen dröjer längre tid halveras den absoluta riskreduktionen [55-57]. Dopplerundersökning av halskärlen är fortfarande standardförfarandet, men kärlröntgen används alltmer.

Livsstilsparametrar som att inte röka, undvika fysisk inaktivitet och övervikt, hålla en god diet med mycket frukt och grönt samt att inte överkonsumera alkohol är viktigt för att minska återinsjuknanderisken [8, 12, 13, 17].

Antikoagulantia

Man brukar beräkna att cirka 20–25 procent av alla cerebrala infarkter beror på kardiella embolikällor, framförallt förmaksflimmer men även klaffel, förmakstromber och liknande. Primärprevention av persistenta eller paroxysmala förmaksflimmer är motiverat om det finns andra riskfaktorer och CHA₂DS₂VASc-score >1 [58]. Paroxysmala förmaksflimmer kan vara svåra att upptäcka utan längre monitorering av hjärtrytmen eftersom många patienter inte känner av dem. Risken för embolier med ett paroxysmalt flimmer är dock betydande och 24–72 timmar EKG-monitorering eller intermittent EKG-monitorering med till exemepl tum-EKG [59] bör därför göras på vida indikationer hos patienter med ischemisk stroke/TIA som kan bli aktuella för antikoagulantiabehandling [17]. Patienter med kardiell embolikälla bör behandlas med antikoagulantia om inga kontraindikationer finns [17, 60]. En meta-analys med 29 studier om antitrombotisk behandling vid förmaksflimmer för att förebygga stroke (n=29 044) fann att, jämfört med placebo, minskade warfarinbehandling strokerisken med 64 procent medan trombocythämmare endast minskade risken med 22 procent [56]. I en senare meta-analys av åtta randomiserade studier (n=55 789) fann man en årlig strokerisk på 1,66 procent [61]. Risken för större blödning var 1,4–3,4 procent. Riskfaktorer för stroke trots warfarinbehandling var kvinnligt kön, tidigare TIA/stroke, ålder över 75 år och hög CHADS₂-score [61]. NOAK har visats ha motsvarande effekt som warfarin i att förebygga ischemisk stroke [62]. I flera av de pivotala NOAK-studierna fann man lägre risk för hjärnblödning [63-65]

Hög ålder är inte i sig en kontraindikation för antikoagulantia [66, 67]. En Cochrane-analys av antikoagulantiabehandling hos äldre omfattande elva studier visade ingen skillnad i effekt mellan warfarin och direktverkande orala antikoagulantia [67]. Det är väl känt att risken för tromboembolisk komplikation av förmaksflimmer ökar med stigande ålder [66]. Kvinnor har lägre förekomst av förmaksflimmer men högre risk att drabbas av komplikationer i form av stroke sekundärt till detta [68, 69]. Efter TIA eller en liten infarkt kan antikoagulantia sättas in direkt. Vid stora cerebrala infarkter är det oklart hur snart antikoagulantiabehandling bör sättas in då risken för ny emboli måste vägas mot risken för hemorragisk omvandling. Studier av dessa pågår, bland annat den svenska TIMING-studien [70]. För ytterligare diskussion om antikoagulationsbehandling och val av antikoagulantia hänvisas till expertgruppsutlåtandet Antitrombotisk behandling vid förmaksflimmer.

Förstahandsvalet på Kloka listan är apixaban som liksom andra NOAK har lägre risk för hjärnblödning än warfarin. Dabigatran eller warfarin rekommenderas i andra hand.

Socialstyrelsen har som målnivå att mer än 80 procent av patienter med tidigare ischemisk stroke och 85 procent av de med tidigare TIA ska ha behandling med antikoagulantia (tabell 2) [35].

Antitrombotisk behandling

Behandling med ASA under de första 48 timmarna efter symtomdebut hos 1 000 patienter har beräknats leda till att 13 ytterligare överlever och kan återgå till ett självständigt liv, dock på bekostnad av två ytterligare symtomgivande intrakraniella blödningar [6, 71, 72]. Primärprevention med ASA för att förebygga stroke har inte visat sig vara effektivt [73]. Sekundärprevention däremot har visat sig minska återinsjuknanderisken med en oddsreduktion på 32 procent [74]. Förstahandsvalet för proppförebyggande sekundärprofylax är acetylsalicylsyra (ASA) i kombination med dipyridamol eller monoterapi klopidogrel [17, 75]. Klopidogrel doseras 75 mg dagligen [74]. De doser ASA som visats effektiva ligger mellan 50 och 320 mg [76]. När man väger samman effekten mot risken för biverkningar tycks 75 mg vara att föredra [38, 76]. Behandlar man 1 000 patienter med enbart ASA i två år förebygger man 36 fall vilket ger ett NNT på 28 på två år [76]. I en poolad analys (n=15 000, 62 % män) i nio studier där ASA i kombination med dipyridamol jämfördes med placebo eller enbart ASA som sekundär prevention kunde man visa att ASA men inte dipyridamol påverkade risken för ny stroke inom tolv veckor. Däremot var risken för återfall i stroke efter tolv veckor 25 procent lägre för de patienter som fick kombination av ASA/dipyridamol (HR 0,76, 95 %, KI 0,63–0,92, p=0,005) jämfört med de som fick enbart ASA eller placebo, framförallt vad gällde handikappande eller fatal ischemisk stroke [6]. Denna studie stärker indikationen av kombinationsbehandling på längre sikt.

Kombinationsbehandlingen med ASA+dipyridamol har jämförts med klopidogrel i monoterapi i en randomiserad klinisk prövning som inkluderade 20 332 patienter [77]. Ingen skillnad i återfallsrisk för stroke mellan behandlingarna kunde påvisas och båda behandlingsalternativen rekommenderas i nationella och internationella riktlinjer [17, 77].

Randomiserade studier av klopidogrel i akutfasen saknas. Praxismässigt brukar patienter som inte tidigare har stått på ASA få en laddningsdos. Teoretiskt sett torde den dos som krävs för att påverka trombocytpoolen vara 300–500 mg, företrädesvis buffrad ASA (Br. Magnecyl) [17, 38]. För patienter som inte kan svälja är ASA i nasogastrisk tub eller rektalt tillfört ASA ett alternativ under en kortare tid vilket gjordes i CAST respektive IST-studierna [71, 72]

Ett flertal studier har utvärderat om kombinationer med olika antitrombotiska läkemedel kan minska risken för återinsjuknande ytterligare. Kombinationen ASA och dipyridamol, främst i extended release-form, har jämförts med enbart ASA i flera studier. I de tidigare, mindre omfattande, studierna kunde man inte påvisa någon riskminskning. I European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2), som inkluderade patienter med TIA och stroke, påvisades minskad risk för generellt återinsjuknande i kardiovaskulär sjukdom om kombinationen ASA-dipyridamol användes [78]. I ytterligare en studie, the European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT), jämfördes därför sekundärprofylax med ASA (30–300 mg dagligen) med ASA i samma doser kombinerat med företrädesvis depotformuleringen av dipyridamol 200 mg två gånger dagligen [79]. I denna studie redovisar man, på intention-to-treat-basis, ett minskat återinsjuknande i stroke från 16 procent med enbart ASA till 13 procent i kombinationsgruppen. Ingen skillnad i blödningskomplikationer påvisades men andelen som avbröt behandlingen var högre i gruppen som fick ASA+dipyridamol, främst på grund av huvudvärksproblem [79]. Dessa besvär kan dock mildras genom försiktig dosökning till måldosen [80]. Genom att använda depotberedning minskar risken för kardiella biverkningar även om risken för detta bör beaktas hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. En direkt jämförande internationell randomiserad, dubbelblindad, multicenterstudie med ASA+dipyridamol i fast beredning med 25 mg ASA och 200 mg dipyridamol i slow-release-beredning två gånger dagligen som ena alternativet och klopidogrel 75 mg en gång dagligen (PRoFESS) visade mycket lika resultat i de båda grupperna [75]. Man kunde dock inte visa statistiskt signifikant att den kombinationen av ASA+dipyridamol var underlägsen klopidogrel i monoterapi [75].

Kombinationsbehandling med ASA+dipyridamol var dyrare än monoterapi med klopidogrel och vanligen sämre tolererad. Det har dock visat sig att resistens mot klopidogrel förekommer, vilket ledde till att FDA 2010 gick ut med en varning angående utebliven effekt av klopidogrel hos personer med genetiskt nedsatt förmåga att konvertera klopidogrel till aktiv form [81]. Det är flera olika cytokrom P450-enzym involverade i denna nedbrytning och upptagningsförmågan kan också variera mellan individer. Omfattningen av klopidogrelresistens varierar i olika populationer men uppskattas till cirka 20 procent bland kaukasier [82]. De som har nedsatt konverteringsförmåga kan försämras ytterligare om de samtidigt medicineras med omeprazol [83]. Patienter som får gastritbesvär av ASA kan ofta fortsätta med ASA-behandlingen med tillägg av protonpumpshämmare, till exempel omeprazol.

Rekommendationen för antitrombotisk behandling efter ischemisk stroke/TIA är att om möjligt behandla med klopidogrel i monoterapi eller kombinationsbehandling med ASA och dipyridamol [17]. Om detta inte tolereras är monoterapi med ASA 75 mg dagligen ett alternativ [17].

Kombinationsbehandling med ASA och klopidogrel har studerats i flera studier [84, 85]. Långtidsbehandling med en kombination av ASA och klopidogrel hos patienter med TIA eller stroke har inte visat sig vara bättre än monoterapi med klopidogrel [77] eller ASA [84] när det gäller risk att drabbas av hjärtinfarkt, stroke eller död av kardiovaskulära orsaker på lång sikt. Behandling under en kortare tid än tre månader efter insjuknande har dock visat mer positiva resultat [41, 42]

År 2013 publicerades den kinesiska CHANCE-studien, en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie omfattande 5 170 patienter, cirka 1/3 kvinnor, med högrisk TIA eller minor stroke som inom ett dygn randomiserades till klopidogrel och ASA i kombination eller monoterapi av ASA [42]. ASA-dosen var 75 mg per dag, om klopidogrel gavs fick patienterna laddningsdos på 300 mg och därefter 75 mg. Patienterna stod på behandlingen i 21 dagar. Därefter fortsatte de med enbart ASA 75 mg. Risken för ischemisk stroke minskade signifikant med en riskratio (RR) på 0,68 (95 % KI 0,57–0,81; p<0,001) utan att risken för blödning ökade. Den största minskningen av nya ischemiska händelser var under de första dagarna. Signifikanta blödningar förekom hos 0,3 procent av patienterna, sju i kombinationsbehandlings gruppen och hos åtta i gruppen på enbart ASA [42].

Att notera i denna studie var att patienterna inte fick laddningsdos ASA vilket torde bidra till ökad andel ischemiska händelser i kontrollgruppen som fick enbart ASA. Resultaten är ytterst intressanta men inte automatiskt överförbara till den svenska populationen. Genes till stroke/TIA skiljer sig något mot västerländska populationer och likaså förekomst av genetisk polymorfism som påverkar klopidogrelmetabolism. Andelen rökare var också mycket högre än vad vi ser i en svensk population [42]. I en metaanalys där effekten av klopidogrel i monoterapi granskades sågs en reduktion av kardiovaskulär död, AMI eller stroke med 25 procent hos rökare medan icke-rökare enbart hade en 8-procentig minskning [86].

År 2018 publicerades The Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial [41]. I denna studie inkluderades patienter med TIA eller liten ischemisk stroke och randomiserades till tre månaders behandling med kombinationsbehandling med ASA 50–325 mg och klopidogrel 75 mg dagligen eller enbart ASA 50–325 mg. Patienterna randomiserade till klopidogrel inledde behandlingen med en laddningsdos på 600 mg. Färre personer i gruppen som fick kombinationsbehandling insjuknade i ny kardiovaskulär händelse. Risken för större blödning, dock inte hjärnblödning, var dock ökad [41].

Dubbel trombocythämning minskar således risken för ny ischemisk händelse men på bekostnad av ett antal blödningar. Ska dubbelbehandling användas bör behandlingsperioden hållas kort, rimligen 3–4 veckor.

Statiner

Statinbehandling är vanligen indicerat efter ischemisk stroke eller TIA, eftersom det minskar risken för insjuknade i kardiovaskulär sjukdom i allmänhet [87]. För normala till måttligt förhöjda blodfetter är statiner, atorvastatin eller simvastatin förstahandsvalet. I SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)-studien kunde man visa att atorvastatin i högdos (80 mg) till patienter med tidigare TIA/stroke skyddade mot återinsjuknande inte bara i kardiovaskulär sjukdom utan även i stroke [88]. De höga doser som visats minska risken för återinsjuknande har dock vissa tolerabilitetsproblem. I en metaanalys baserad på 42 studier om sekundärprevention av kardiovaskulär sjukdom (n=82 601) var det 12 procent minskad risk för död med statinbehandling jämfört med kontroll [89]. Större kardiovaskulär händelse minskade med 13–42 procent (den högsta siffran för atorvastatin i högdos) [89]. En vanlig, och begränsande, biverkan av statiner i högre doser är muskelvärk [90]. Det har spekulerats i att vattenlösliga statiner har mindre risk för denna biverkan än fettlösliga och rosuvastatin kan då vara ett alternativ [91]. Socialstyrelsen har som målnivå att minst 80 procent av patienterna med TIA eller ischemisk stroke ska använda statiner som långtidsprofylax (tabell 2) [17].

Blodtrycksbehandling

Primärprevention av hypertoni är effektiv och minskar inte bara risken för stroke utan också för annan kardiovaskulär sjukdom [11, 92] En systematisk översikt där tio studier inkluderades (n=6 361) fann OR för stroke med fem års behandling vara 0,72 (95 % KI, 0,55–0,94) [11]. Akut blodtryckssänkning är sällan lämpligt men på längre sikt efter stroke är det av stor vikt att eftersträva god blodtryckskontroll, vanligen definierat som blodtryck <135/80 mmHg. I en meta-analys av sju randomiserade studier kunde man visa att antihypertensiva läkemedel minskade återinsjuknandet efter TIA/stroke oavsett blodtryckssänkning och typ av stroke [93]. I denna studie fann man att ACE-hämmare och diuretika separat och i synnerhet i kombination minskade antalet vaskulära händelser medan betablockeare inte hade någon mätbar effekt på dessa [93]. Hos patienter med intra- eller extrakraniella stenoser måste man vara försiktig med blodtryckssänkningen och individuella blodtrycksmål får sättas upp. Det är viktigt att följa blodtrycket livslångt. ACE-hämmare eller angiotensinreceptor II-blockerare, kalciumblockerare och diuretika är de preparat som har bäst evidens [94]. Oftast krävs kombinationer.

I en Cochrane-analys av elva randomiserade kontrollerade studier (n=38 742) av blodtryckssänkning som startats tidigast 48 timmar efter stroke eller TIA minskade blodtrycksbehandling risken för stroke och vaskulär död [95]. Mest data fanns med blodtryckssänkning med ACE-hämmare och diuretika [95].

Docent Mia von Euler
Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för nervsystemets sjukdomar

Källa

1. Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP, Caplan LR, Connors JJ, Culebras A, et al. An updated definition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013 Jul;44(7):2064-89
2. Riksstroke, Stroke och TIA Årsrapport från Riksstroke. 2018: www.riksstroke.org.
3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Global Burden of Stroke. Circ Res. 2017 Feb 3;120(3):439-448
4. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993 Jan;24(1):35-41
5. Stroke och cerebrovaskulär sjukdom, ed. L.A. Gottsäter A, Wester P. 2014: Studentlitteratur.
6. Rothwell PM, Algra A, Chen Z, Diener HC, Norrving B, Mehta Z. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomised trials. Lancet. 2016 Jul 23;388(10042):365-75
7. Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, Marquardt L, Geraghty O, Redgrave JN, et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet. 2007 Oct 20;370(9596):1432-42
8. O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao-Melacini P, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet. 2010; 376(9735):112-23
9. von Euler, M. Stroke, primärprevention. 2018 [cited 2018 Dec, 18]; Internetmedicin.se
10. Feigin VL, Roth GA, Naghavi M, Parmar P, Krishnamurthi R, Chugh S, et al. Global burden of stroke and risk factors in 188 countries, during 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet Neurol. 2016 Aug;15(9):913-24
11. Sundström J, Arima H, Jackson R, Turnbull F, Rahimi K, Chalmers J, et al; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of blood pressure reduction in mild hypertension: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015 Feb 3;162(3):184-91
12. Hansen CP, Overvad K, Kyrø C, Olsen A, Tjønneland A, Johnsen SP, et al. Adherence to a Healthy Nordic Diet and Risk of Stroke: A Danish Cohort Study. Stroke. 2017 Feb;48(2):259-264
13. Lakkur S, Judd SE. Diet and Stroke: Recent Evidence Supporting a Mediterranean-Style Diet and Food in the Primary Prevention of Stroke. Stroke. 2015 Jul;46(7):2007-11
14. Howard VJ, McDonnell MN. Physical activity in primary stroke prevention: just do it! Stroke. 2015 Jun;46(6):1735-9
15. Prabhakaran S, O'Neill K, Stein-Spencer L, Walter J, Alberts MJ. Prehospital triage to primary stroke centers and rate of stroke thrombolysis. JAMA Neurol. 2013 Sep 1;70(9):1126-32
16. Berglund A, Svensson L, Sjöstrand C, von Arbin M, von Euler M, Wahlgren N; et al. Higher prehospital priority level of stroke improves thrombolysis frequency and time to stroke unit: the Hyper Acute STroke Alarm (HASTA) study. Stroke. 2012 Oct;43(10):2666-70
17. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid stroke 2020
18. van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn J. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke. 1988 May;19(5):604-7
19. Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60. II. Prognosis. Scott Med J. 1957 May;2(5):200-15
20. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, Dippel DW, Mitchell PJ, Demchuk AM, et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet. 2016 Apr 23;387(10029):1723-31
21. Lees KR, Emberson J, Blackwell L, Bluhmki E, Davis SM, Donnan GA, et al. Effects of Alteplase for Acute Stroke on the Distribution of Functional Outcomes: A Pooled Analysis of 9 Trials. Stroke. 2016 Sep;47(9):2373-9
22. Meretoja A, Keshtkaran M, Saver JL, Tatlisumak T, Parsons MW, Kaste M, et al. Stroke thrombolysis: save a minute, save a day. Stroke. 2014 Apr;45(4):1053-8
23. Stroke Unit Trialists' Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Sep 11;(9):CD000197
24. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet. 2010 May 15;375(9727):1695-703
25. Hacke W, Lyden P, Emberson J, Baigent C, Blackwell L, Albers G, et al. Effects of alteplase for acute stroke according to criteria defining the European Union and United States marketing authorizations: Individual-patient-data meta-analysis of randomized trials. Int J Stroke. 2018 Feb;13(2):175-189
26. Hacke, W, Kaste, M, Bluhmki, E, Brozman, M, Davalos, A, Guidetti, D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008; 359(13):1317-29
27. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K, et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008; 372(9646):1303-9
28. Mishra NK, Ahmed N, Andersen G, Egido JA, Lindsberg PJ, Ringleb PA, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ. 2010;341:c6046. doi: 10.1136/bmj.c6046
29. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.
    N Engl J Med. 1995;333:1581-7
30. Ingelheim, B. Actilyse, Summary of Product Charateristics. 2018 Aug, 9, 2018 [cited 2018 Dec, 18]; Available from: Fass
31. Mateen FJ, Buchan AM, Hill MD; CASES Investigators. Outcomes of thrombolysis for acute ischemic stroke in octogenarians versus nonagenarians. Stroke. 2010; 41(8):1833-5
32. IST-3 collaborative group, Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, Dennis M, Cohen G, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012;379:2352-63
33. Albers GW, Marks MP, Kemp S, Christensen S, Tsai JP, Ortega-Gutierrez S, et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):708-718
34. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, Bonafe A, Budzik RF, Bhuva P, et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med. 2018 Jan 4;378(1):11-21
35. Nationella riktlinjer – Målnivåer Vård vid stroke. Målnivåer för indikatorer 2018 [cited 2018 Dec, 18];
36. Sandercock PA, Counsell C, Tseng MC, Cecconi E. Oral antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Mar 26;(3):CD000029
37. Buerke M, Pittroff W, Meyer J, Darius H. Aspirin therapy: optimized platelet inhibition with different loading and maintenance doses. Am Heart J. 1995 Sep;130(3 Pt 1):465-72
38. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin AI, Baggish JS, Bhatt DL, et al. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials. Am J Cardiol. 2005 May 15;95(10):1218-22
39. Hao Q, Tampi M, O'Donnell M, Foroutan F, Siemieniuk RA, Guyatt G. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for acute minor ischaemic stroke or high risk transient ischaemic attack: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2018 Dec 18;363:k5108
40. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM; FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9
    
41. Johnston SC, Easton JD, Farrant M, Barsan W, Conwit RA, Elm JJ, et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):215-225
42. Wang Y, Wang Y, Zhao X, Liu L, Wang D, Wang C et al; Johnston C for the CHANCE investigators. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9
43. Lee M, Ovbiagele B, Hong KS, Wu YL, Lee JE, Rao NM, et al. Effect of Blood Pressure Lowering in Early Ischemic Stroke: Meta-Analysis. Stroke. 2015 Jul;46(7):1883-9
44. Boulouis G, Morotti A, Goldstein JN, Charidimou A. Intensive blood pressure lowering in patients with acute intracerebral haemorrhage: clinical outcomes and haemorrhage expansion. Systematic review and meta-analysis of randomised trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Apr;88(4):339-345
45. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, Wang J, Stapf C, Delcourt C, et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2355-65
46. Tsivgoulis G, Katsanos AH, Butcher KS, Boviatsis E, Triantafyllou N, Rizos I, et al. Intensive blood pressure reduction in acute intracerebral hemorrhage: a meta-analysis. Neurology. 2014 Oct 21;83(17):1523-9
47. Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, Hanley DF, Hsu CY, Martin RL, et al. Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage. N Engl J Med. 2016 Sep 15;375(11):1033-43
48. Läkemedelsverket. Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel – Behandlingsrekommendation
49. Desmettre T, Dubart AE, Capellier G, Fanara B, Puyraveau M, Kepka S, et al. Emergency reversal of anticoagulation: the real use of prothrombin complex concentrates: a prospective multicenter two year French study from 2006 to 2008. Thromb Res. 2012 Sep;130(3):e178-83
50. Imberti D, Barillari G, Biasioli C, Bianchi M, Contino L, Duce R, et al. Prothrombin complex concentrates for urgent anticoagulation reversal in patients with intracranial haemorrhage. Pathophysiol Haemost Thromb. 2008;36(5):259-65
51. Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441
52. Purrucker JC, Haas K, Rizos T, Khan S, Wolf M, Hennerici MG, et al. Early Clinical and Radiological Course, Management, and Outcome of Intracerebral Hemorrhage Related to New Oral Anticoagulants. JAMA Neurol. 2016 Feb;73(2):169-77
53. Tummala R, Kavtaradze A, Gupta A, Ghosh RK. Specific antidotes against direct oral anticoagulants: A comprehensive review of clinical trials data. Int J Cardiol. 2016 Jul 1;214:292-8
54. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005; 366(9493):1267-78
55. Cina CS, Clase CM, Haynes RB. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001081
56. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet. 1998; 351(9113):1379-87
57. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med. 1991; 325(7):445-53
58. Aguilar MI, Hart R, Pearce LA. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (3):CD006186
59. Hendrikx T, Rosenqvist M, Wester P, Sandström H, Hörnsten R. Intermittent short ECG recording is more effective than 24-hour Holter ECG in detection of arrhythmias. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Apr 1;14:41
60. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67
61. Agarwal S, Hachamovitch R, Menon V. Current trial-associated outcomes with warfarin in prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2012;172(8):623-31
62. Coleman CI, Peacock WF, Bunz TJ, Alberts MJ. Effectiveness and Safety of Apixaban, Dabigatran, and Rivaroxaban Versus Warfarin in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and Previous Stroke or Transient Ischemic Attack. Stroke. 2017 Aug;48(8):2142-2149
63. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92
64. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17
65. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104
66. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY et al; BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370(9586):493-503
67. Sharma M, Cornelius VR, Patel JP, Davies JG, Molokhia M. Efficacy and Harms of Direct Oral Anticoagulants in the Elderly for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation and Secondary Prevention of Venous Thromboembolism: Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation. 2015;132(3):194-204
68. Lip GY, Halperin JL. Improving stroke risk stratification in atrial fibrillation. Am J Med. 2010; 123(6):484-8
69. von Euler M. (2017) Stroke and Cognitive Disorder in Women. In: Maas A., Bairey Merz C. (eds) Manual of Gynecardiology. Springer, Cham
70. Åsberg S, Hijazi Z, Norrving B, Terént A, Öhagen P, Oldgren J. Timing of oral anticoagulant therapy in acute ischemic stroke with atrial fibrillation: study protocol for a registry-based randomised controlled trial. Trials. 2017 Dec 2;18(1):581
71. International-Stroke-Trial-Collaborative-Group: The International Stroke Trial (IST): A randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1569–1581
72. CAST-Collaborative-Group: CAST: Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20000 patients with acute ischeaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1641–1649
73. Bartolucci AA and Howard G. Meta-analysis of data from the six primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin. Am J Cardiol. 2006; 98(6):746-50
74. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364(9431):331-7
75. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al; PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1238-51
76. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324(7329):71-86
77. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006; 354(16):1706-17
78. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996 Nov;143(1-2):1-13
79. ESPRIT Study Group; Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367(9523):1665-73
80. Chang YJ, Ryu SJ, Lee TH. Dose titration to reduce dipyridamole-related headache. Cerebrovasc Dis. 2006; 22(4):258-62
81. FDA Drug Safety Communication. Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug. Available from: FDA
82. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Jukema JW, Huisman MV. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J. 2007;154:221-31
83. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):354-62
84. Squizzato A, Keller T, Romualdi E, Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(1):CD005158
85. Geeganage CM, Diener HC, Algra A, Chen C, Topol EJ, Dengler R, et al; Acute Antiplatelet Stroke Trialists Collaboration. Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2012;43(4):1058-66
86. Gagne JJ, Bykov K, Choudhry NK, Toomey TJ, Connolly JG, Avorn J. Effect of smoking on comparative efficacy of antiplatelet agents: systematic review, meta-analysis, and indirect comparison. BMJ. 2013 Sep 17;347:f5307
87. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul P: Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902–2909
88. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, Goldstein L, Hennerici M, Rudolph A, et al: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549–559
89. Zhong P, Wu D, Ye X, Wu Y, Li T, Tong S, et al. Secondary prevention of major cerebrovascular events with seven different statins: a multi-treatment meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2017 Aug 30;11:2517-2526
90. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, Clarkson PM, Cole SM, Keadle J, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013 Jan 1;127(1):96-103
91. Schuetz CA, van Herick A, Alperin P, Peskin B, Hsia J, Gandhi S. Comparing the effectiveness of rosuvastatin and atorvastatin in preventing cardiovascular outcomes: estimates using the Archimedes model. J Med Econ. 2012;15(6):1118-29
92. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):957-67
93. Rashid P, Leonardi-Bee J, Bath P: Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review. Stroke 2003; 34: 2741–2748
94. Bath PM, Krishnan K. Interventions for deliberately altering blood pressure in acute stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 28;(10):CD000039
95. Zonneveld TP, Richard E, Vergouwen MD, Nederkoorn PJ, de Haan R, Roos YB, et al. Blood pressure-lowering treatment for preventing recurrent stroke, major vascular events, and dementia in patients with a history of stroke or transient ischaemic attack. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jul 19;7:CD007858