Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Riktlinjer för immunosuppression vid njurtransplantation

Bästa tillgängliga evidens för val av immunosuppression vid njurtransplantation till vuxna patienter: uppdatering 2019.

Hela dokumentet finns till höger under Läs hela dokumentet.

Sammanfattning

De flesta studier rörande immunosuppression vid njurtransplantation fokuserar på korttidsresultat. Möjligheten till slutsatser rörande långtidsresultat, baserat på studier där utvärdering skett efter något enstaka år är naturligtvis begränsad.

Vidare så är signifikanta skillnader i de mest intressanta variablerna patientöverlevnad, transplantatöverlevnad och njurfunktion ovanligt under en sådan relativt kort uppföljning. Detta har medfört att utvärderingen i många kliniska studier av olika immunosuppressiva läkemedel och protokoll istället har kommit att fokuseras på förmodade prognostiska markörer (så kallade surrogatmarkörer) för långtidsöverlevnad, till exempel akut rejektion och transplantatöverlevnad vid sex månader eller ett år.

Det är tydligt visat att akut rejektion är betydelsefullt för transplantatfunktionen och överlevnaden på kort sikt, om detta samband gäller även för resultatet på lång sikt är ofullständigt klarlagt. Det är inte säkert att ett minskat antal akuta rejektioner leder till förbättrad graftöverlevnad på lång sikt för alla njurtransplanterade. Data från stora studier visar istället att den successivt minskande förekomsten av akuta rejektioner ännu inte har kunnat korreleras till en motsvarande förbättring av långtidsresultaten.

Det definitiva svaret på vilken immunosuppression som är bästa val vid njurtransplantation kommer därför inte att vara tillgängligt förrän en verklig utvärdering av reella långtidsparametrar har kunnat genomföras. Denna situation har varit i allt väsentligt oförändrad sedan många år.

A. Vilken kalcineurinhämmare (CNI)?

a. takrolimus (TAC) eller cyklosporin A (CsA)

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att immunosuppression baserad på TAC minskar antalet akuta rejektioner och ger bättre långtids-transplantatöverlevnad vid njurtransplantation jämfört med CsA. Protokoll baserade på lågdos TAC kan användas. Förbättrad njurtransplantatfunktion (eGFR) har också visats vid byte från CsA till TAC. Om TAC också minskar risken för kronisk transplantatdysfunktion är inte helt klarlagt. Allt detta uppnås dock till priset av en ökad incidens av de novo diabetes mellitus samt neurologiska och gastrointestinala biverkningar.

Valet av kalcineurinhämmare bör därför i det enskilda patientfallet baseras på en sammantagen bedömning av både möjliga fördelar och risker. Tidigt efter transplantationen bör CNI ges tillsammans med en anti-metabolit eller en mTOR-hämmare, och med eller utan kortison.

Under senare år har oral beredning av takrolimus som tas en gång dagligen etablerats som ett alternativ vid immunosuppression efter njurtransplantation.

B. Vilken antimetabolit?

a. mykofenolatmofetil (MMF) eller azatioprin (AZA)

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att immunosuppresion med MMF i kombination med CNI sannolikt minskar risken för transplantatförlust samt risken för akuta rejektioner jämfört med AZA. Skillnaderna var mer uttalade då MMF gavs i kombination med CSA jämfört med TAC. Det är inte säkert visat att behandling med MMF också ger förbättrad patientöverlevnad och transplantatfunktion på lång sikt. Huruvida MMF medför en ökad risk för allvarliga infektioner eller malignitet är inte helt klarlagt. MMF och AZA har olika biverkningsprofiler. Resultaten med EC-MPS kan förväntas vara snarlika. Värdet av TDM för MMF är osäkert.

C. Kortisonsparande och kortisonfria protokoll?

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att steroidfria protokoll, alternativt tidigt utsättande av kortison, är ett möjligt och rimligt säkert alternativ för patienter med låg immunologisk risk och med potent immunosuppression i övrigt, till exempel induktionsbehandling, TAC i kombination med MMF och möjligen även mTOR-hämmare. Frekvensen av akuta rejektioner är ofta förhöjd, särskilt för patienter som behandlas med CsA. Kortison sätts sannolikt bäst ut tidigt (<14 dagar postoperativt).

En möjlig vinst är en förbättring med avseende på viktiga metabola och kardiovaskulära riskfaktorer (exempelvis dyslipidemi, PTDM, osteopeni). Tillgången på långtidsdata (>fem år) är dock fortfarande begränsad.

D. mTOR-1 hämmare?

a. everolimus och sirolimus

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att primär immunosuppression vid njurtransplantation baserade på enbart mTOR-hämmare kan resultera i sämre transplantatöverlevnad samt sämre patientöverlevnad jämfört CNI-baserade protokoll. Förekomsten av akuta rejektioner har i flera studier varit signifikant högre för patienter som erhållit mTOR-hämmare i stället för CNI. Initial immunosuppression med CNI-baserat protokoll och byte till mTOR-hämmare några veckor till månader postoperativt förefaller vara säkrare.

Dock, i flera nya immunosuppressiva protokoll kombineras en mTOR-hämmare med CNI. CNI ges då ofta i en reducerad dos med förhoppningen att bland annat förbättra njurfunktionen och minska risken för toxicitet. Resultat av studier med protokoll där ERL kombineras med lågdos TAC visar goda resultat och likvärdiga med standardprotokoll. Incidensen av akut BPAR är ofta högre men transplantatöverlevnaden förefaller inte påverkas negativt, åtminstone inte upp till fem år postoperativt. I många, men inte alla, studier ses bättre njurfunktion vid behandling med ERL och lågdos CNI jämfört med MMF och standarddos CNI. Immunosuppression med ERL i kombination med CsA förefaller inte vara lika effektivt.

Biverkningar förekommer vid behandling med mTOR-hämmare, dessa är ofta dosberoende. Immunosuppression med mTOR-hämmare ökade risken för bland annat proteinuri, hyperlipidemi, anemi, sårläkningsproblem och lymfocele.

I studier med mTOR-hämmare har en relativt stor andel av patienterna avbrutit sin mTOR-behandling på grund av biverkningar, i vissa studier upp mot 30 procent.

I många av de studier som genomförts med mTOR-hämmare har incidensen av viruskomplikationer (främst CMV, eventuellt BKV) efter transplantationen varit lägre jämfört med standardbehandling vilket är en betydelsefull effekt. En ytterligare intressant möjlighet med mTOR-hämmare är den uppenbart hämmande effekten på vissa tumörer.

E. Induktionsbehandling?

a. anti-IL2 receptor antagonister och antilymfocyt antikroppar

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att induktion med IL2-RA eller ATG signifikant minskar förekomsten av akuta rejektioner efter njurtransplantation oavsett patientens immunologiska risk, eventuellt minskar även risken för transplantatförlust. Inga säkra effekter har dock kunnat noteras för patientöverlevnad.

Behandling med ATG ger ofta färre akuta rejektioner jämfört med IL2-RA. Jämfört med IL2-RA så medför dock induktion med ATG vanligen mer cytomegalovirus (CMV), malignitet och andra biverkningar. Om det finns några skillnader i långtidsresultat är inte säkert visat.

F. Kalcineurinsparande och kalcineurinfria protokoll?

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att immunosuppression utan CNI ofta resulterar i en bättre njurfunktion (GFR, kreatininvärde). Dock, även efter induktionsbehandling och vid transplantation till patienter med låg immunologisk risk, innebär immunosuppression utan CNI också en ökad risk för immunologiska komplikationer som akuta rejektioner och uppkomst av DSA, vilket på lång sikt kan medföra sämre transplantatöverlevnad. Dessa komplikationer kan även uppkomma vid utsättande av CNI lång tid efter transplantationen hos stabila patienter med låg immunologisk risk. Immunosuppresion utan CNI kan därför enbart rekommenderas till noga utvalda patienter, under särskilda omständigheter och efter noggrann bedömning av möjliga fördelar och risker.

Immunosuppressiva protokoll med reducerad dos CNI i kombination med andra läkemedel (exempelvis induktionsbehandling, mTOR-hämmare, MMF) förefaller dock vara ett säkert och effektivt alternativ och som ofta ger en förbättrad njurfunktion, detta förutsatt att den totala immunhämmande nivån är tillräcklig.

G. Immunosuppression vid kronisk transplantatdysfunktion?

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att byte till CNI sparande protokoll är säkert och kan ha en positiv effekt på njurfunktionen vid etablerad kronisk transplantatdysfunktion. Evidensgraden är dock låg och ytterligare studier i ämnet är nödvändiga.

Den immunhämmade behandlingen efter transplantatförlust måste individualiseras och anpassas till den aktuella kliniska situationen. Mest sannolikt kan immunosuppressionen ändå minskas men det finns ingen god evidens till stöd för att rekommendera ett särskilt protokoll eller en särskild strategi. Om patienten bedöms vara kandidat för ny transplantation i framtiden kan fortsatt immunosuppression i någon form vara gynnsam då risken för HLA-immunisering minskar jämfört med om behandlingen avbryts.

H. Nya immunosuppressiva protokoll

1. Belatacept
Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att belatacept är ett säkert och effektivt alternativ vid njurtransplantation och kan användas som erättning till CNI. Positiva resultat finns för upp till sju år efter transplantation. Trots en ökad förekomst av akuta rejektioner har belataceptbehandlade patienter en bättre njurfunktion (eGFR) jämfört med patienter som erhållit CNI. De flesta jämförelser med CNI är utförda med CsA, fler jämförelser mot TAC bör genomföras.

2. Alemtuzumab
Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att induktionsbehandling med alemtuzumab ofta minskar risken för rejektion och att denna effekt är jämförbar med anti-CD25 och ATG. Om alemtuzumab också förbättrar långtidsreultaten är inte ännu säkert klarlagt. Vissa studier antyder ett försämrat långtidsutfall, eventuellt kan detta orsakats av otillräcklig övrig immunosuppression.

3. Rituximab
Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att effekterna av induktionsbehandling med rituximab inte är tillräckligt studerade

4. Alefacept
Resultat från kliniska studier med alefacept redovisas i huvudtexten

5. Tofacitinib
Resultat från en klinisk studie med tofacitinib redovisas i huvudtexten.

I. Läkemedel och behandlingsprotokoll med effekt på antikroppsmedierad immunitet inklusive donatorsspecifika anti-HLA antikroppar (DSA)

I dagsläget kan följande konstateras rörande DSA:

  1. Transplantation till patient med preformerade DSA bör om möjligt undvikas.
  2. Ungefär 15–25 procent av patienterna utvecklar de novo DSA efter njurtransplantation, klass I och/eller klass II.
  3. De flesta patienter (>90 %) som utvecklar de novo DSA gör så inom sex månader efter njurtransplantation.
  4. Detektion av de novo DSA hos patient med akut avstötning är korrelerat till signifikant försämrad transplantatöverlevnad och sämre njurfunktion (GFR).
  5. Höga nivåer/titrar av DSA är eventuellt mer skadligt jämfört med låga.
  6. Ingen säker prediktiv eller positiv effekt har hittills kunnat påvisas med postoperativ monitorering för uppkomst av de novo DSA för att undvika akut rejektion och/eller förbättra transplantatöverlevnaden. Noterbart är också att en betydande andel av patienterna med donatorsspecifika HLA antikroppar inte utvecklar någon rejektion.

Även icke-donatorsspecifika anti-HLA antikroppar (NDSA) har i studier förknippats med akut rejektion och försämrade resultat efter njurtransplantation. Det har argumenterats att uppkomst av NDSA är en markör för ökad immunologisk reaktivitet och ett tidigt indirekt tecken på låga nivåer av DSA finns bundna till den transplanterade njuren.

I en tidig klinisk studie har pre-operativ behandling med endopatidas IgG helt eliminerat anti-HLA hos immuniserade patienter.

J. Generiska läkemedel (takrolimus, mykofenolat mofetil)

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att byte till generiska immunosuppressiva läkemedel (takrolimus, mykofenolat mofetil) kan ske säkert. Försiktighet för att undvika misstag och sammanblandningar (till exempel felaktigt expedierade preparat) är också nödvändig och inkluderar god patientinformation.

K. Takrolimus som tas en gång dagligen?

Sammanfattningsvis talar tillgänglig evidens för att takrolimus som tas oralt en gång dagligen är ett säkert alternativ till vanligt takrolimus och med likvärdig effekt. En tänkbar positiv effekt är förbättrad ”adherence” och indirekt lägre incidens av de-novo DSA och kronisk antikroppsmedierad rejetion, ytterligare studier är dock nödvändiga.

L. Immunosuppression vid BK-virus-infektion

Sammanfattningsvis bör patienter monitoreras med BK-PCR efter njurtransplantation och vid BK-virus-infektion bör immunosuppressionen minskas.

Bästa evidens ställt i relation till aktuella protokoll för immunosuppression vid Patientflöde Njurtransplantation, Patientområde Transplantation, Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge:

Immunosuppressionen vid njurtransplantation till vuxna baseras i dagsläget på takrolimus (TAC) i kombination med mykofenolatmofetil (MMF) och prednisolon. Vissa patienter får everolimus (ERL) istället för mykofenolatmofetil (MMF). Cyklosporin A (CsA) är ett andrahandsalternativ, azatioprin (AZA) utgör ett alternativ till MMF. För vissa patienter används kortisonsparande protokoll. Till patienter med förhöjd immunologisk risk ges induktionsbehandling med daculizumab (IL2-RA). Till utvalda patienter används takrolimus som tas en gång dagligen. Generiska läkemedel används där det är möjligt av kostnadsbesparande skäl.

För patienter med tumörsjukdom (exempelvis hudtumör) byts om möjligt MMF mot en mTOR- hämmare. Vid infektion med BK-virus minskas immunosuppressionen och ofta byts MMF mot en mTOR-hämmare. Viss evidens finns för båda dessa strategier.

För immunosuppressionen på lång sikt är idag policyn att bibehålla adekvat immunosuppression. Exakt vad detta innebär är dock inte klarlagt, och det saknas i dagsläget god evidens för att lämna specifika rekommendationer i denna fråga. Troligen kan olika protokoll användas så länge den sammanlagda immunosuppressiva nivån är tillräcklig. För en majoritet av patienterna är det sannolikt skadligt att försöka minimera immunosuppressionen, detta på grund av en ökad risk för uppkomst av DSA, kronisk antikroppsmedierade rejektion, IF/TA och kronisk transplantatglomerulopati. Dock, immunosuppressionen bör individualiseras så långt det är möjligt och för vissa patienter kan det vara lämpligt att minska immunosuppressionen.

Möjligheterna att använda låga doser TAC (låga tolvtimmars dalvärden) har förbättrats genom införandet av nya, noggrannare analysmetoder.

Ställt i relation till utfallet av den aktuella genomgången, förefaller dessa immunosuppressiva protokoll adekvata. Möjligheten att ytterligare individualisera det basala immunosuppressiva protokollet bör diskuteras samt eventuellt en snabbare nedtrappning av prednisolon. Sannolikt borde vissa patienter med fördel kunna behandlas med belatacept, i synnerhet i de fall där det kan vara viktigt att undvika användandet av CNI. Metoder att förbättra patienternas ”adherence” eller ”compliance” till läkemedelsordinationer efter njurtransplantation borde införas och utvärderas

Då uppföljningen efter de första postoperativa månaderna sker på de inremitterande njurmedicinska enheterna så är ett nära samarbete mellan PO Transplantation och de olika njurmedicinska enheterna vid Karolinska universitetssjukhuset, Danderyds sjukhus och Visby lasarett av största betydelse.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för njursjukdomar  

Senast ändrad 2019-09-10

Viss.nu

Njurar och urogenitala organ        

Senast uppdaterat
2019-09-10
(ursprungligen publicerat 2008-12-22)