PCSK9-hämmare – ett behandlings­alternativ för vissa patienter med högt kolesterolvärde

PCSK9-hämmarna evolocumab (Repatha) och alirocumab (Praluent) är monoklonala antikroppar som minskar nedbrytningen av LDL-receptorer och därmed sänker LDL-kolesterol mycket effektivt, med 50–60 procent ovanpå eller utan samtidig behandling med statin samtidigt som biverkningarna är få.

Repatha introducerades 2016 och Praluent 2017. Tandvårds- och läkemedels­förmånsverket, TLV, gav på grund av deras höga pris (45 000 kr/patient och år) initialt medlen en kraftigt inskränkt subventionering för patienter i sekundärprevention efter hjärtinfarkt som trots maximal behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol 4,0 mmol/l eller högre. TLV vidgade subventioneringen efter presentationer av Fourier-studien [2] respektive Odyssey-studien [3] och NT-rådet gav inför 2019 rekommendationer [4] baserade på TLV:s nya beslut om subventionering.

NT-rådet rekommenderade enligt TLV:s nya beslut, samt att regionerna ska ansluta sig till trepartsöverenskommelserna (hemliga återbetalnings­avtal som gällde till 2020-12-31). NT-rådet rekommenderade Repatha i första hand på grund av högre återbetalning [4].

Nytt avtal 2021

I januari 2021 har TLV efter att företagen och regionerna tecknat avtal om återbetalning beslutat att vidga förmånen för Praluent. NT-rådet bedömer Praluent och Repatha som medicinskt likvärdiga. Med nuvarande avtal är behandlingskostnaden för de båda preparaten likvärdig.

NT-rådet rekommenderar från 2021-02-16 [1] att PCSK9-hämmarna kan vara ett behandlingsalternativ för vissa patienter med högt kolesterolvärde i enlighet med begränsningen i TLV:s förmånsbeslut och att behandlingen ska initieras av specialist inom kardiologi, endokrinologi eller internmedicin.

TLV:s beslut innebär att:

• Både Praluent och Repatha subventioneras för:
  • patienter med diagnostiserad aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol på 2,5 mmol/l eller högre.
  • patienter med diagnostiserad heterozygot familjär hyperkolesterolemi som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol på 3,0 mmol/l eller högre.
• Repatha subventioneras för patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi.

De pivotala studierna

Fourier-studien

Fourier-studien [2] jämförde Repatha med placebo på 27 564 statinbehandlade patienter med stabil aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och LDL-halter över 1,8 mmol/l. 81 procent av patienterna hade en tidigare hjärtinfarkt och 19 procent en tidigare ischemisk stroke (båda med mediantider om 3,2–3,4 år tidigare). 75 procent var män och patienternas medelålder var 62,5 år. Statinbehandlingen var högintensiv hos 69 procent av patienterna. Övrig behandling föreföll god (92 procent ASA, 75 procent beta-blockerare, 78 procent RAAS-blockerare). LDL-kolesterol sänktes med i medeltal 59 procent (från medianvärdet 2,4 mmol/l till 0,78 mmol/l) jämfört med placebo vid 48 veckor.

Studiens kombinerade primära utfallsmått var kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, hospitalisering för instabil angina eller koronar revaskularisering. Medianuppföljningstiden var 2,2 år och det primära utfallet minskade från 11,3 procent med placebo till 9,8 procent med Repatha (HR 0,85; 95 % konfidensintervall 0,79–0,92, p <0,001). Kurvorna för utfall började separera först mot slutet av det första behandlingsåret. Utfallen i enskilda komponenter av den primära variabeln skiljde sig: kardiovaskulär död (HR 1,05; KI 0,88–1,25) och hospitalisering för instabil angina (HR 0,99; KI 0,82–1,18) skiljde sig ej, medan förekomsten av hjärtinfarkt (HR 0,73; KI 0,65–0,82), revaskularisering (HR 0,78; KI 0,71–0,86) och stroke (HR 0,79; KI 0,65–0,95) var lägre med Repatha än med placebo. Resultaten var konsistenta över olika subgrupper, inklusive kvartiler för LDL-kolesterol vid studiens start. Efterföljande publikationer har visat att större effekter återfanns hos patienter med hjärtinfarkt <2 år tidigare, med mer än en hjärtinfarkt och hos patienter med sjukdom i flera kranskärl [5] eller med perifer kärlsjukdom [6]. Diabetiker hade samma effekt som icke-diabetiker [7]. En analys visade minskande utfall även vid mycket låga uppnådda LDL-halter [8].

Odyssey outcomes-studien

Odyssey-studien [3] jämförde Praluent med placebo på 18 924 patienter med akuta koronara syndrom 1–12 månader tidigare och LDL-kolesterol över 1,8 mmol/l trots maximal statinbehandling. 83 procent hade haft hjärtinfarkt och 17 procent instabil angina (mediantid sedan dessa händelser var 2,6 månader) och drygt 70 procent hade revaskulariserats i samband med händelsen. Även i denna studie var 75 procent män och patienternas medelålder var 58,5 år. 85–89 procent av patienterna hade högintensiv statinbehandling före och under studien. Praluent titrerades blint för att uppnå ett LDL-kolesterol om 0,6–1,3 mmol/l och minskades eller sattes ut om LDL-halten understeg 0,4 mmol/l. Denna doseringsstrategi resulterade i LDL-sänkningar om 63–55 procent vid olika tidpunkter i studien.

Studiens primära kombinerade utfallsmått var fatal eller icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke, eller hospitalisering för instabil angina. Medianuppföljningstiden var 2,8 år och det primära utfallet minskade från 11,1 procent med placebo till 9,5 procent med Praluent (HR 0,85; 95 % konfidensintervall 0,78–0,93, p <0,001). Kurvorna för utfall separerade först efter det första behandlingsåret. Död oavsett orsak minskade signifikant (HR 0,85; KI 0,73–0,98). En intressant subgruppsanalys som betonades vid presentationen av studien vid ACC-mötet i mars 2018 och som återfinns i Appendix till publikationen åtta månader senare var att nyttan med Praluentbehandling återfanns nästan enbart hos patienter som initialt haft LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l (dock utan signifikant interaktionsterm; p=0,09). Senare publikationer visade att minskningen av död var likartat relaterad till LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l [9] och att störst effekt av behandlingen fanns hos patienter med aterosklerotisk sjukdom i flera kärlbäddar [10].

Metaanalys av alla RCT med Repatha och Praluent

Metaanalysen inkluderade 39 randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) med de två PCSK9-hämmarna, varav 21 257 behandlades med Repatha, 14 257 med Praluent och 30 582 var kontroller som observerades under sammanlagt 150 617 patientår. Avseende total död fann man ingen signifikant effekt i hela materialet men medlen skiljde sig i effekt: RR 1,03 (KI 0,75–1,04) för Repatha och 0,83 (KI 0,72–0,95) för Praluent. Liknande men icke signifikanta effekter sågs för subanalysen kardiovaskulär död: RR 1,04 (KI 0,87–1,23) för Repatha och 0,86 (KI 0,73–1,02) för Praluent. Hjärtinfarkt minskade med 20 procent i hela materialet (signifikant endast för Repatha) och stroke minskade med 22 procent i hela materialet (signifikant för båda medlen). Revaskularisering minskade med 17 procent (Repatha RR 0,78, KI 0,71–0,85; Praluent RR 0,90, KI 0,82–0,98) och instabil angina minskade med 9 procent med skillnad mellan medlen (Repatha RR 0,98, KI 0,82–1,16; Praluent RR 0,62, KI 0,42–0,93). Utfallet hjärtsvikt påverkades inte av PCSK9-hämmarna.

Kommentar från expertgruppen

Både Fourier och Odyssey visar mycket effektiv LDL-sänkning ovanpå statinbehandling i hög dos och mycket få biverkningar (huvudsakligen besvär vid injektionsstället). Studierna skiljer sig åt avseende upplägg och patienter som studerats, men visar båda en måttlig effekt med cirka 1,5 procent absolut riskreduktion av kombinerade kardiovaskulära händelser under 2,2–2,8 års behandling.

Meta-analysen bekräftar resultaten från de pivotala studierna och visade att PCSK9-hämmarna medförde en liten men signifikant lägre förekomst av hjärtinfarkt (0,44 procent/år), ischemisk stroke (0,14 procent/år), och revaskularisering av hjärtats kranskärl (0,48 procent/år) [11]. Skillnaden mellan medlen avseende effekter på död i de pivotala studierna bekräftades i meta-analysen som även rapporterade säkerhetsdata: ingen ökad risk för neurokognitiva biverkningar, leverenzympåverkan, rhabdomyolys eller nytillkommen diabetes [11]. Studierna har relativt kort uppföljning och säkerheten med PCSK9-hämning och mycket låga LDL-kolesterolhalter på lång sikt (mer än 2–3 år) är ännu ej belyst.

Den måttliga nyttan med PCSK9-hämning och det höga priset (även efter återbetalning) gör att man måste försöka sålla fram de patienter som har den största nyttan med behandlingen.

Odyssey-studien är den som är mest relevant ur ett kardiologiskt perspektiv med patienter som relativt nyligen haft akut koronarsjukdom. Fyndet i Odyssey att nyttan med behandling huvudsakligen återfinns hos patienter med LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l [3,9] stöds av en metaanalys och tolkning av samtliga PCSK9-hämmarstudier av Navarese et al [12] som fann effekter på mortalitet och allvarliga hjärt-kärlhändelser vid utgångsvärden för LDL ≥2,6 mmol/l. I artikeln argumenterar man att detta är logiskt eftersom plack i kranskärlen är mer vulnerabla vid LDL >2,6 mmol/l och därmed mer påverkbara för lipidsänkande terapi [12].

LDL-kolesterol var en dålig prediktor för risken att drabbas av en ny aterosklerotisk hjärt-kärlhändelse efter en första hjärtinfarkt i SEPHIA-registret [13]. En måttlig riskökning sågs i den översta kvintilen av populationen med LDL ≥2,67 mmol/l jämfört med den lägsta kvintilen med LDL <1,58 mmol/l vid första återbesök (HR 1,17; KI 1,03–1,34 justerat för ålder, kön och inklusionsår i studien). Triglycerider var en starkare prediktor än LDL men lipidfraktionerna var generellt dåliga prediktorer med C-statistikvärden <0,6 [13]. Dessa observationella data och ovannämnda resultat från de kliniska prövningarna talar således för måttlig nytta av att eftersträva mycket låga LDL-halter (≤1,4 mmol/l enligt nya europeiska riktlinjer [14]) eller så låga LDL-halter som möjligt [5].

Beträffande patienter med aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom är det uppenbart att de som har haft en hjärtinfarkt inom rimlig närtid (inom ett år?), har haft flera hjärtinfarkter, eller har sjukdom i flera kärlbäddar är de som haft störst nytta av behandlingen i studierna. Hur det förhåller sig med stroke är mindre klart. En behandlingsmodell som baseras på prioritering av patienter med LDL ≥2,6 mmol/l [3,9,12] samt patienter som har särskilt hög risk rekommenderas av expertgruppen. Att generellt behandla patienterna till mycket låga LDL-mål med PCSK9-hämmare vore kostsamt trots begränsad nytta för patienten. Generell multifaktoriell prevention av aterosklerotiska komplikationer har hög prioritet.

Beträffande heterozygot familjär hyperkolesterolemi (FH) har tidigt insatt statinbehandling en mycket god skyddseffekt mot kardiovaskulära komplikationer vid heterozygot FH [15-17].

Region Stockholms läkemedelskommitté valde att inte föra in PCSK9-hämmarna i Kloka listan 2021.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar

Källa

1. NT-rådet. Praluent (alirokumab) och Repatha (evolokumab) för
   behandling av hyperkolesterolemi 2021-02-16 
2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al; for the FOURIER Steering Committee and investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardioascular disease. New Engl J Med 2017;376:1713-22
3. Schwartz GG, Steg SM, Szarek DL, et al. for the ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. New Engl J Med 2018;376:2097-107
4. NT-rådet. Repatha (evolocumab) och Praluent (alirokumab) för Pdf, 814.5 kB.
   behandling av hyperkolesterolemi 2018-12-20 Pdf, 814.5 kB.
5. Giugliano RP, Pederson TR, Park J-G, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017;390:1962-71
6. Sabatine MS, De Ferrari GM, Giugliano RP, et al. Clinical benefit of evolocumab by severity and extent of coronary artery disease – analysis from FOURIER. Circulation 2018;138:756-66
7. Bonaca MO, Nault P, Giugliano RP, et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation 2018;137:338-50
8. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diab Endocrinol 2017;5:941-50
9. Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Brégeault MF, Dalby AJ et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. An analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomized clinical trial. Circulation 2019;140:103-12
10. Jukema JW, Szarek M, Zijlstra LE, de Silva HA, Bhatt DL, Bittner VA et al. Alirocumab in patients with polyvascular disease and recent acute coronary syndrome - ODYSSEY OUTCOMES trial. J Am Coll Cardiol 2019;74:1167-76
11. Guedeney P, Giustino G, Sorrentino S, et al. Efficacy and safety of alirocumab and evolocumab: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2019; e-pub. doi:10.1093/eurheartj/ehz430
12. Navarese EP, Andreotti F, Raggi P, et al. Baseline low-density lipoprotein cholesterol to predict the extent of cardiovascular benefit from lipid-lowering therapies: a review. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2019; 5:47-54
13. Ohm J, Hjemdahl P, Skoglund PH, et al. Low density lipoprotein cholesterol levels and the prediction of recurrent atherosclerotic cardiovascular disease after a first myocardial infarction. Int J Cardiol 2019; 296:1-7
14. Mach F, Baigent C, Catapano A, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J; 2020 Jan 1;41(1):111-188
15. Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM, et al. 20-year follow-up of statins in children with familial hypercholesterolemia. New Engl J Med 2019;381:1547-56
16. Santos RD, Stein EA, Hovingh GK et al. Long-Term Evolocumab in Patients With Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2020; 75 (6): 565–574
17. Ginsberg HN, Rader DJ, Raal FJ et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia and LDL-C of 160 mg/dl or Higher. Cardiovasc Drugs Ther 2016; 30: 473–483