PCSK9-hämmare – ett behandlings­alternativ för vissa patienter med högt kolesterolvärde

Behandlingen med evolokumab eller alirokumab är okomplicerad och utan känd förekomst av allvarliga biverkningar. Med tanke på att antalet patienter som står på evolokumab eller alirokumab gradvis ökar är det nu rimligt att börja remittera ut stabila patienter till primärvården för fortsatt förskrivning på samma sätt som för annan preventivläkemedels-behandling vid aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom.

För patienter med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom som tidigare har remitterats ut till primärvården för fortsatt omhändertagande men där målvärden för LDL inte nås eller bibehålls bör man i första hand överväga återinsättning eller intensifiering av statinbehandling och vid behov kombinera med ezetimib för att uppnå målvärden. Övriga kardiovaskulära riskfaktorer ska åtgärdas på bästa sätt. Återremittering till specialistmottagning inom kardiologi, endokrinologi, neurologi eller internmedicin för ställningstagande till PCSK9-hämmare bör förbehållas utvalda fall där ovanstående inte gett tillräcklig effekt.

Evolokumab och alirokumab är monoklonala antikroppar som minskar nedbrytningen av LDL-receptorer och därmed sänker LDL-kolesterol med 50–60 procent ovanpå eller utan samtidig behandling med statin. Biverkningarna är få.

Historik

Repatha introducerades 2016 och Praluent 2017. Tandvårds- och läkemedels­förmånsverket, TLV, gav på grund av deras höga pris (45 000 kr/patient och år) initialt medlen en kraftigt inskränkt subventionering för patienter i sekundärprevention efter hjärtinfarkt som trots maximal behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol 4,0 mmol/l eller högre. TLV vidgade subventioneringen efter Fourier-studien [2] respektive Odyssey-studien [3]. NT-rådet gav inför 2019 rekommendationer [4] baserade på TLV:s nya beslut om subventionering samt rekommenderade att regionerna skulle ansluta sig till trepartsöverenskommelserna (hemliga återbetalnings­avtal). NT-rådet rekommenderade då Repatha i första hand på grund av högre återbetalning [4].

I januari 2021 beslutade TLV, efter att företagen och regionerna tecknat avtal om återbetalning, att vidga förmånen, för Praluent. I februari 2021 rekommenderade NT-rådet att evolokumab och alirokumab kan vara ett behandlingsalternativ för vissa patienter med högt kolesterolvärde i enlighet med begränsningen i TLV:s förmånsbeslut. I januari 2022 ändrades subventionen för Repatha och i april 2022 ändrades subventionen för Praluent.

NT-rådet bedömer Repatha och Praluent som medicinskt likvärdiga. Det nationella ordnade införandet för Repatha och Praluent är avslutat och hanteringen av PCSK9-hämmare är överlämnad till de regionala läkemedelskommittéerna. Sammantaget delar vi uppfattningen att Repatha och Praluent är medicinskt likvärdiga och kostnaderna är också jämförbara för närvarande (december 2022).

Inklisiran

Inklisiran (Leqvio) är en ny klass av PCSK9-hämmande läkemedel, en så kallad small-interfering RNA (siRNA) som minskar syntesen av PCSK9 i levern vilket leder till minskad nedbrytning av LDL-receptorer och ökat upptag av LDL-kolesterol från blodbanan. Leqvio har likartade effekter som de monoklonala antikropparna på LDL-nivåer men är ännu ej dokumenterat avseende effekt på hjärt-kärlsjukdom.

Enligt NT-rådet kan Leqvio komma ifråga till samma patientkategorier som erhåller Repatha/Praluent med rabatt [5]. Expertgruppen för hjärt- och kärlsjukdomar och Region Stockholms läkemedelskommitté rekommenderar för närvarande användning av Leqvio endast i särskilt utvalda fall, tills mer data och erfarenhet finns. Vissa vuxna patienter med mycket hög kardiovaskulär risk som av olika skäl inte kan behandlas med statin, ezetimib eller alirokumab/evolokumab, eller inte svarar på behandlingen skulle kunna vara aktuella för behandling med Leqvio. Ställningstagande till sådan behandling bör ske på sjukhusmottagningar med stor erfarenhet av lipidsänkande behandling inklusive PCSK9-hämmare och patienterna bör följas upp på respektive mottagning.

De pivotala studierna

Fourier-studien

Fourier-studien [2] jämförde Repatha med placebo på 27 564 statinbehandlade patienter med stabil aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och LDL-kolesterol över 1,8 mmol/l. 81 procent av patienterna hade en tidigare hjärtinfarkt och 19 procent en tidigare ischemisk stroke (båda med mediantider om 3,2–3,4 år tidigare). 75 procent var män och patienternas medelålder var 62,5 år. Statinbehandlingen var högintensiv hos 69 procent av patienterna. Övrig behandling föreföll god (92 procent ASA, 75 procent beta-blockerare, 78 procent RAAS-blockerare). LDL-kolesterol sänktes med i medeltal 59 procent (från medianvärdet 2,4 mmol/l till 0,78 mmol/l) jämfört med placebo vid 48 veckor.

Studiens kombinerade primära utfallsmått var kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, hospitalisering för instabil angina eller koronar revaskularisering. Medianuppföljningstiden var 2,2 år och det primära utfallet minskade från 11,3 procent med placebo till 9,8 procent med Repatha (HR 0,85; 95 % konfidensintervall 0,79–0,92, p <0,001). Kurvorna för utfall började separera först mot slutet av det första behandlingsåret. Utfallen i enskilda komponenter av den primära variabeln skiljde sig: kardiovaskulär död (HR 1,05; KI 0,88–1,25) och hospitalisering för instabil angina (HR 0,99; KI 0,82–1,18) skiljde sig ej, medan förekomsten av hjärtinfarkt (HR 0,73; KI 0,65–0,82), revaskularisering (HR 0,78; KI 0,71–0,86) och stroke (HR 0,79; KI 0,65–0,95) var lägre med Repatha än med placebo. Resultaten var konsistenta över olika subgrupper, inklusive kvartiler för LDL-kolesterol vid studiens start. Efterföljande publikationer har visat att större effekter återfanns hos patienter med hjärtinfarkt <2 år tidigare, med mer än en hjärtinfarkt och hos patienter med sjukdom i flera kranskärl [6] eller med perifer kärlsjukdom [7]. Diabetiker hade samma effekt som icke-diabetiker [8]. En analys visade minskande utfall även vid mycket låga uppnådda LDL-halter [9].

I en ”open label” förlängningsstudie ingick patienter som avslutat FOURIER-studien; 3 355 som erhållit evolokumab och 3 280 som erhållit placebo [10]. Uppföljningstiden var median fem år vilket innebär median uppföljningstid på sju år för patienter som erhållit evolokumab i FOURIER och förlängningsstudien. I förlängningsstudien bibehölls de låga LDL-nivåerna och säkerheten för de som erhöll evolokumab var fortsatt god.

Odyssey outcomes-studien

Odyssey-studien [3] jämförde Praluent med placebo på 18 924 patienter med akuta koronara syndrom 1–12 månader tidigare och LDL-kolesterol över 1,8 mmol/l trots maximal statinbehandling. 83 procent hade haft hjärtinfarkt och 17 procent instabil angina (mediantid sedan dessa händelser var 2,6 månader) och drygt 70 procent hade revaskulariserats i samband med händelsen. Även i denna studie var 75 procent män och patienternas medelålder var 58,5 år. 85–89 procent av patienterna hade högintensiv statinbehandling före och under studien. Praluent titrerades blint för att uppnå ett LDL-kolesterol om 0,6–1,3 mmol/l och minskades eller sattes ut om LDL-halten understeg 0,4 mmol/l. Denna doseringsstrategi resulterade i LDL-sänkningar om 63–55 procent vid olika tidpunkter i studien.

Studiens primära kombinerade utfallsmått var kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, fatal eller icke-fatal ischemisk stroke eller hospitalisering för instabil angina. Medianuppföljningstiden var 2,8 år och det primära utfallet minskade från 11,1 procent med placebo till 9,5 procent med Praluent (HR 0,85; 95 % konfidensintervall 0,78–0,93, p <0,001). Kurvorna för utfall separerade först efter det första behandlingsåret. Död oavsett orsak minskade signifikant (HR 0,85; KI 0,73–0,98). En intressant subgruppsanalys som betonades vid presentationen av studien vid ACC-mötet i mars 2018 och som återfinns i Appendix till publikationen åtta månader senare var att nyttan med Praluentbehandling återfanns nästan enbart hos patienter som initialt haft LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l (dock utan signifikant interaktionsterm; p=0,09). Senare publikationer visade att minskningen av död var likartat relaterad till LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l [11] och att störst effekt av behandlingen fanns hos patienter med aterosklerotisk sjukdom i flera kärlbäddar [12].

Metaanalys av RCT med Repatha och Praluent

Metaanalysen inkluderade 39 randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) med de två PCSK9-hämmarna, varav 21 257 behandlades med Repatha, 14 257 med Praluent och 30 582 var kontroller som observerades under sammanlagt 150 617 patientår [13]. Avseende total död fann man ingen signifikant effekt i hela materialet men medlen skiljde sig i effekt: RR 1,03 (KI 0,75–1,04) för Repatha och 0,83 (KI 0,72–0,95) för Praluent. Liknande men icke signifikanta effekter sågs för subanalysen kardiovaskulär död: RR 1,04 (KI 0,87–1,23) för Repatha och 0,86 (KI 0,73–1,02) för Praluent. Hjärtinfarkt minskade med 20 procent i hela materialet (signifikant endast för Repatha) och stroke minskade med 22 procent i hela materialet (signifikant för båda medlen). Revaskularisering minskade med 17 procent (Repatha RR 0,78, KI 0,71–0,85; Praluent RR 0,90, KI 0,82–0,98) och instabil angina minskade med 9 procent med skillnad mellan medlen (Repatha RR 0,98, KI 0,82–1,16; Praluent RR 0,62, KI 0,42–0,93). Utfallet hjärtsvikt påverkades inte av PCSK9-hämmarna.

Orion-9, Orion-10 och Orion-11 (Inklisiran-studierna)

Orion-9 inkluderade 482 patienter med heterozygot FH och LDL ≥2,6 mmol/l trots maximal tolererad dos statin med/utan ezetimib eller dokumenterad statinintolerans [14]. Orion-10 (USA) och Orion-11 (Europa, Sydafrika) inkluderade 3 178 patienter med aterosklerotisk sjukdom eller riskfaktorer för detta och LDL-kolesterol ≥1,8 mmol/l trots maximal tolererad dos av statin med eller utan ezetimib eller dokumenterad statinintolerans [15].

Primär utfallsvariabel i samtliga tre studier var förändring i LDL-kolesterol. Subkutan injektion av inklisiran eller placebo gavs dag 1 samt efter 3, 9, respektive 15 månader.

Efter 18 månader sågs i Orion-9 en cirka 40 procent LDL-sänkning i behandlingsgruppen och en cirka 8 procent ökning av LDL i placebogruppen. I Orion-10 sågs sen cirka 50 procent minskning av LDL i behandlingsgruppen jämfört med placebo och i Orion-11 cirka 42 procent minskning av LDL i behandlingsgruppen jämfört med placebo. Den LDL-sänkande effekten är i samma storleksordning som den som uppnås för PCSK9-hämmare.

Kommentar från expertgruppen

Både Fourier och Odyssey visar mycket effektiv LDL-sänkning ovanpå statinbehandling i hög dos och mycket få biverkningar (huvudsakligen besvär vid injektionsstället). Studierna skiljer sig åt avseende upplägg och patienter som studerats, men visar båda en måttlig effekt med cirka 1,5 procent absolut riskreduktion av kombinerade kardiovaskulära händelser under 2,2–2,8 års behandling.

Meta-analysen bekräftar resultaten från de pivotala studierna och visade att PCSK9-hämmarna medförde en liten men signifikant lägre förekomst av hjärtinfarkt (0,44 procent/år), ischemisk stroke (0,14 procent/år), och revaskularisering av hjärtats kranskärl (0,48 procent/år) [13]. Skillnaden mellan medlen avseende effekter på död i de pivotala studierna bekräftades i meta-analysen som även rapporterade säkerhetsdata: ingen ökad risk för neurokognitiva biverkningar, leverenzympåverkan, rhabdomyolys eller nytillkommen diabetes [13]. Studierna hade relativt kort uppföljning och säkerheten med PCSK9-hämning och mycket låga LDL-kolesterolhalter på lång sikt är ännu ej helt belyst.

Den måttliga nyttan med PCSK9-hämning och det höga priset (även efter återbetalning) gör att man måste prioritera de patienter som har den största nyttan med behandlingen.

Odyssey-studien är den som är mest relevant ur ett kardiologiskt perspektiv med patienter som relativt nyligen haft akut koronarsjukdom. Fyndet i Odyssey att nyttan med behandling huvudsakligen återfinns hos patienter med LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l [3,9] stöds av en metaanalys och tolkning av PCSK9-hämmarstudier av Navarese et al [16] som fann effekter på mortalitet och allvarliga hjärt-kärlhändelser vid utgångsvärden för LDL ≥2,6 mmol/l. I artikeln argumenterar man att detta är logiskt eftersom plack i kranskärlen är mer vulnerabla vid LDL >2,6 mmol/l och därmed mer påverkbara för lipidsänkande terapi [16].

LDL-kolesterol var en dålig prediktor för risken att drabbas av en ny aterosklerotisk hjärt-kärlhändelse efter en första hjärtinfarkt i SEPHIA-registret [17]. En måttlig riskökning sågs i den översta kvintilen av populationen med LDL ≥2,67 mmol/l jämfört med den lägsta kvintilen med LDL <1,58 mmol/l vid första återbesök (HR 1,17; KI 1,03–1,34 justerat för ålder, kön och inklusionsår i studien). Triglycerider var en starkare prediktor än LDL men lipidfraktionerna var generellt dåliga prediktorer med C-statistikvärden <0,6 [17]. Dessa observationella data och ovannämnda resultat från de kliniska prövningarna talar således för måttlig nytta av att eftersträva mycket låga LDL-halter (≤1,4 mmol/l enligt nya europeiska riktlinjer [18]) eller så låga LDL-halter som möjligt [5].

Beträffande patienter med aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom är det uppenbart att de som har haft en hjärtinfarkt inom rimlig närtid (till exempel inom 1–3 år), har haft flera hjärtinfarkter, eller har sjukdom i flera kärlbäddar är de som haft störst nytta av behandlingen i studierna. Hur det förhåller sig med stroke är mindre klart. En behandlingsmodell som baseras på prioritering av patienter med LDL ≥2,6 mmol/l [3,9,16] samt patienter som har särskilt hög risk rekommenderas av expertgruppen. Att generellt behandla patienterna till mycket låga LDL-mål med PCSK9-hämmare vore kostsamt trots begränsad nytta för patienten. Generell multifaktoriell prevention av aterosklerotiska komplikationer har hög prioritet.

Beträffande heterozygot familjär hyperkolesterolemi (FH) har tidigt insatt statinbehandling en mycket god skyddseffekt mot kardiovaskulära komplikationer vid heterozygot FH [19-21].

För Leqvio saknas för närvarande dokumentation avseende effekt på hjärt-kärlsjukdom och uppföljningen i studien var kort (18 månader). Användning av Leqvio rekommenderas därför endast i särskilt utvalda fall, tills mer data och erfarenhet finns.

Region Stockholms läkemedelskommitté inkluderar PCSK9-hämmarna evolokumab (Repatha) och alirokumab (Praluent) i Kloka listan 2023.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar

Källa

1. NT-rådet. Praluent (alirokumab) och Repatha (evolokumab) för
   behandling av hyperkolesterolemi 2021-02-16 
2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al; for the FOURIER Steering Committee and investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardioascular disease. New Engl J Med 2017;376:1713-22
3. Schwartz GG, Steg SM, Szarek DL, et al. for the ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. New Engl J Med 2018;376:2097-107
4. NT-rådet. Repatha (evolocumab) och Praluent (alirokumab) för Pdf, 814.5 kB.
   behandling av hyperkolesterolemi 2018-12-20 Pdf, 814.5 kB.
5. NT-rådet. Leqvio (inklisiran) för behandling av hyperkolesterolemi 2022-09-28
6. Giugliano RP, Pederson TR, Park J-G, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017;390:1962-71
7. Sabatine MS, De Ferrari GM, Giugliano RP, et al. Clinical benefit of evolocumab by severity and extent of coronary artery disease – analysis from FOURIER. Circulation 2018;138:756-66
8. Bonaca MO, Nault P, Giugliano RP, et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation 2018;137:338-50
9. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diab Endocrinol 2017;5:941-50
10. O'Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, Atar D, Keech A, Kuder JF et al. Long-Term Evolocumab in Patients With Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation. 2022 Oct 11;146(15):1109-1119
11. Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Brégeault MF, Dalby AJ et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. An analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomized clinical trial. Circulation 2019;140:103-12
12. Jukema JW, Szarek M, Zijlstra LE, de Silva HA, Bhatt DL, Bittner VA et al. Alirocumab in patients with polyvascular disease and recent acute coronary syndrome - ODYSSEY OUTCOMES trial. J Am Coll Cardiol 2019;74:1167-76
13. Guedeney P, Giustino G, Sorrentino S, et al. Efficacy and safety of alirocumab and evolocumab: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2019; e-pub. doi:10.1093/eurheartj/ehz430
14. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS et al; ORION-9 Investigators. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1520-1530
15. Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ et al; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519
16. Navarese EP, Andreotti F, Raggi P, et al. Baseline low-density lipoprotein cholesterol to predict the extent of cardiovascular benefit from lipid-lowering therapies: a review. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2019; 5:47-54
17. Ohm J, Hjemdahl P, Skoglund PH, et al. Low density lipoprotein cholesterol levels and the prediction of recurrent atherosclerotic cardiovascular disease after a first myocardial infarction. Int J Cardiol 2019; 296:1-7
18. Mach F, Baigent C, Catapano A, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J; 2020 Jan 1;41(1):111-188
19. Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM, et al. 20-year follow-up of statins in children with familial hypercholesterolemia. New Engl J Med 2019;381:1547-56
20. Santos RD, Stein EA, Hovingh GK et al. Long-Term Evolocumab in Patients With Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2020; 75 (6): 565–574
21. Ginsberg HN, Rader DJ, Raal FJ et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia and LDL-C of 160 mg/dl or Higher. Cardiovasc Drugs Ther 2016; 30: 473–483