Avancerade lipidrubbningar – utredning och behandlings­rekommendation

Hyperkolesterolemi

Riktlinjer

Översikter rörande lipidrubbningar har givits ut sedan flera år av AHA/ACC i USA [1] och av NICE i Storbritannien [2]. Europeiska kardiologföreningen har givit ut uppdaterade allmänna riktlinjer senast 2019 [3]. Det finns översikter rörande familjär hyperlipidemi [4,5] och familjär blandad hyperlipidemi [6].

Definition – mycket höga lipidvärden

Det finns ingen allmänt accepterad definition på ”avancerade lipidrubbningar”. En kolesterolnivå över 99:e percentilen (Tabell 1) talar för familjär (ärftlig) hyperkolesterolemi. Triglycerider, TG, över 5,7 mmol/l och/eller kraftig stegring av triglycerider efter måltid talar för ärftlig rubbning under förutsättning att sekundär orsak har uteslutits [5]. Mycket högt LDL-kolesterol avser i detta dokument värden ≥5 mmol/l (190 mg/dl) [3], vilket motsvarar ett ”mycket högt” totalkolesterol ≥7,5 mmol/l (285 mg/dl) [5]. I lägre åldrar är gränserna lägre, se Tabell 1. LDL-kolesterol enligt Friedewalds formel kan inte beräknas korrekt när TG överstiger cirka 4 mmol/l och rapporteras då inte om laboratoriet använder formeln.

Bakgrund dyslipidemier med mycket högt kolesterol

Det finns flera kända ärftliga orsaker till mycket höga kolesterolvärden [3,4]. Dessutom ser man relativt ofta mycket höga värden utan att något av nedanstående tillstånd kan påvisas.

Dyslipidemi, avvikande blodfettsnivåer i blodet, är relativt vanligt förekommande i den västerländska befolkningen. Den kan vara genetiskt betingad, så kallad primär dyslipidemi, eller vara sekundär till livsstilsfaktorer (till exempel kost, alkohol), andra sjukdomar (till exempel nefrotiskt syndrom, hypotyreos) eller läkemedelsbehandling. Patientens blodfettsvärden kan också vara en kombination av en ofördelaktig genetisk disposition och metabol samsjuklighet (till exempel diabetes) vilket kan grumla indelningen i primär och sekundär sjukdom.

De vanligaste primära dyslipidemierna och deras ungefärliga förekomst i västerländsk befolkning [3,8,9]:

• Familjär kombinerad hyperlipidemi 1/100–200.
• Familjär hyperkolesterolemi (FH), heterozygot autosomalt dominant 1/300.
• Ovanliga familjära dyslipidemier med varierande ärftlighetsmönster 1/10⁴–10⁶.

Familjär kombinerad hyperlipidemi (ICD-kod E78.2)

Detta är den vanligaste familjära lipidrubbningen. Orsakas av USF1 genen som styr aktiviteten av >1 000 gener, varav flera bestämmer kroppens fettnivåer. Leder sällan till mycket höga kolesterolvärden och patienterna uppvisar oftast måttligt förhöjda triglycerider med stor variation från ett tillfälle till annat. Prevalens 1–2 procent, omkring 10 procent hos patienter med hjärtinfarkt. Association till glukosintolerans och diabetes, fettlever och metabolt syndrom. Vanligen måttligt förhöjda nivåer av totalkolesterol (6,0–8,0 mmol/l) och/eller triglycerider (2,5–5,5 mmol/l). HDL är ofta sänkt.

Familjär heterozygot hyperkolesterolemi, FH (ICD-kod E78.0A)

FH leder ofta till kraftig hyperkolesterolemi från unga år och obehandlade löper personerna som grupp en cirka tiofaldigt ökad risk att utveckla kardiovaskulär sjukdom jämfört med normalpopulationen. 50 procent av män drabbas av koronarsjukdom före 50 års ålder, 30 procent av kvinnor före 60 års ålder. Den interindividuella variationen i kardiovaskulär sjuklighet är dock förvånansvärt stor i gruppen. FH orsakas av en mutation i en av de tre generna LDLR, APOB eller PCSK9. Det finns fler än 1 600 mutationer beskrivna men många är fortfarande okända. Ärftlighetsgången är autosomalt dominant. I Sverige finns uppskattningsvis 30–40 000 personer med sjukdomen. Mindre än 10 procent av drabbade personer i Sverige har fått diagnosen fastställd. I ett amerikanskt material var kolesterol 7,8–12,9 mmol/l före behandling. Ju högre värde på totalkolesterol eller LDL desto större sannolikhet för FH.

Kaskadtestning
Det är av stor vikt att screena släktingar till FH patienter för att identifiera anlagsbärare. Socialstyrelsen fastslog i riktlinjer 2015 att screening ska ges hög prioritet. Patientföreningen för FH har ett informationsmaterial som kan vara till hjälp i kaskadscreeningsprocessen (www.fhsverige.se). Det finns två vedertagna kliniska verktyg för diagnos: Simon Broome och Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) criteria/score [3].

Simon Broome och Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) criteria/score »

En person som uppfyller Simon Broome-kriterier för säker eller misstänkt FH eller DLCN score >5 kan remitteras till specialklinik för utredning. DNA-testning kan i vissa fall vara aktuell för förstärkt diagnostik.

Till remiss för genetisk testning »

Homozygot FH är mycket sällsynt, 1 per miljon och leder till hjärt-kärlsjukdom före 20 års ålder. Gruppen utmärks av LDL-kolesterol >13 mmol/l hos vuxna, >11 mmol/l hos barn och ungdomar.

Polygen hyperkolesterolemi (ICD-kod E78.0)

Detta tillstånd kan leda till mycket höga kolesterolnivåer men är mer godartat än FH. Ingen enkel ärftlighetsgång. Långsam LDL-eliminering leder till LDL >4,9 mmol/l men sällan så höga värden som vid FH. Senxantom förekommer ej. Ökad förekomst av tidig ateroskleros ses hos patient och anhöriga men höga lipidvärden är mindre vanligt. Behandlas med statiner.

Skattning av kardiovaskulär risk

LDL ≥5 mmol/l eller total-kolesterol ≥8 mmol/l definieras av SCORE som hög risk (>5 % risk för kardiovaskulär död inom 10 år; kraftigt förhöjd enskild riskfaktor) och därför bör inte nomogrammet i SCORE användas för ytterligare riskberäkning [3,5]. En fransk riskmodell för FH har publicerats [10].

Klinisk bild vid dyslipemi

Kraftigt avvikande lipidvärden kan yttra sig som hudmanifestationer. Vanligtvis saknas tecken på själva lipidrubbningen utan sjukdomen manifesterar sig laboratoriemässigt. Utmärkande för den primära dyslipidemin är den unga debutåldern, ofta kraftigt avvikande lipidvärden och det tydliga ärftlighetsmönstret. FH ska beaktas i något av följande fall: aterosklerotiska komplikationer som ischemisk hjärtsjukdom, stroke, claudicatio intermittens, eller annan perifer artärsjukdom (carotis, njurar, ögon) eller pankreatit (för hypertriglyceridemi) [3].

Samtidigt bör diagnoskriterier enligt DLCN eller Simon Broome beräknas »

Statusfynd som är (patognomona för FH)/förenliga med hyperkolesterolemi:

• Senxantom (på sträcksenorna på fingrar, armbåge, knä och akillessenan).
• Korneal arkusring (arcus cornealis) före 45 års ålder.
• Xantelasma (runt ögat).
• Blåsljud över de stora artärerna.

Statusfynd förenliga med hypertriglyceridemi:

• Eruptiva/tuberösa xanthom.
• ”Lipemiskt prov” det vill säga mjölkigt vit-gul plasma som upptäcks ”en passant” vid blodprovstagning.
• Lipemia retinalis (fynd vid ögonläkarundersökning).
• Pankreatit (4–10 % av alla pankreatiter är orsakade av höga triglycerider).

Utredning och provtagning vid avancerade lipidrubbningar
Diagnostik av de primära dyslipidemierna utgår från patientens anamnes och lipidvärden i första hand.

• Aterosklerotisk sjukdom hos man <55 år eller kvinna <60 år.
• Släkting med tidig sjukdom aterosklerotisk sjukdom.
• Senxantom i släkten.
• LDL ≥5,0 mmol/l (vuxen); ≥3,8 mmol/l (barn).
• Förstagradssläkting med känd FH.

Det är ofta svårt att skilja en primär från en sekundär dyslipidemi enbart på patientens blodfettsvärden. En utredning av en primär dyslipidemi kräver anamnestiska uppgifter inklusive släkthistoria. Uteslut sekundär hyperkolesterolemi på grund av hypotyreos, akut njursvikt, nefrotiskt syndrom. Leversjukdom med gallstas kan leda till xantombildning och skenbart höga LDL på grund av ackumulation av ett särskilt lipoprotein (lipoprotein X). Andra sjukdomar som enda förklaring till mycket höga kolesterolvärden förekommer knappast.

Anamnestiska uppgifter

• Hereditet: autosomalt/recessivt mönster. Kardiovaskulär sjuklighet.
• Ålder vid sjukdomsdebut/diagnos.
• Kost. Specialdieter som LCHF/ägg [11]. Alkoholintag.
• Läkemedel.
• Metabol samsjuklighet.

Status

• Hjärtstatus. Kärlstatus med bedömning av biljud över stora kärl och perifera pulsar. Blodtryck i båda armar. BMI. Sök efter hudmanifestationer på dyslipidemi (se ovan).

Blodprover, fastande

• Blodstatus.
• Kolesterol, HDL, LDL triglycerider (TG) (8 timmars fasta).
  • Utför minst två mätningar av lipidstatus vid mycket höga värden. Analytisk och biologisk variabilitet är sammantaget 15–20 procent för kolesterolanalyser [1]. LDL-värden under 1,8 mmol/l underskattas med Friedewalds formel om TG är >2 mmol/l. Karolinska universitetslaboratoriet använder Friedewalds formel för att beräkna LDL, Unilabs utför direktmätning av LDL.
• Kreatinin, Na, K, U-alb/krea (dag).
• ALAT, TSH, fritt T4.
• F-Glukos, HbA1c (vid typ 2-diabetes/metabolt syndrom).
• Bestämning av Apo B/Apo A1 enligt lokal rutin.

Utvidgad testning är ofta nödvändigt för att karaktärisera ovanliga primära dyslipidemier. Karolinska universitetslaboratoriet har flera specialanalyser. De flesta analyserna kräver att remisställaren har kunskap om lipoprotein-metabolismen för att kunna tolka svaret.

Uppföljning
Även vid ringa misstanke på koronarsjukdom bör patienten utredas för att bekräfta eller utesluta diagnosen. Kolesterolnivåerna kontrolleras med cirka 2–3 års intervall.

Om utredningen talar för ärftlig lipidrubbning, bör patienten informeras, samt erbjudas behandlingsråd och kaskadscreening för utredning av lipidstatus hos släktingar. För detta kan patienten remitteras till hjärt-kärlmottagning eller lipidmottagning. Kaskadtestning kan även ske i primärvården.

Provtagning på barn bör ske när behandling kan övervägas, ofta först i 10-årsåldern och i samarbete med barnläkare. DNA-test för att bekräfta diagnosen ska övervägas i indexfallet, men metoden har använts relativt sparsamt i Sverige.

Livsstilsåtgärder

Noggrann information till patient och familj ska ges vid konstaterat fall av FH och andra lipidrubbningar. Livstilsinsatser är viktiga och omfattar samma moment som för patienter med hjärt-kärlsjukdomar. Rökstopp är mycket viktigt. Dietist bör sköta kostinformationen. Träningsprogram initieras vid behov.

Livsstilsåtgärder kan sänka kolesterolnivåerna med 10–20 procent i gynnsamma fall, men detta är sällan tillräckligt utan bör kombineras med läkemedel vid mycket höga kolesterolnivåer.

Läkemedelsbehandling – statiner och ezetimib

Statinbehandling startas när diagnos ställts eller mycket höga kolesterolvärden dokumenterats, oberoende av eventuella aterosklerotiska manifestationer. Vid FH bör läkemedelsbehandling starta i 10-årsåldern [4]. Kostråd och livsstilsåtgärder kan påbörjas redan vid lägre ålder. Barndoserna är lägre än nedan angivna doser för vuxna.

Behandlingsmål i Sverige för vuxna patienter med mycket hög risk är <1,8 mmol/l eller minst 50 procent minskning av LDL. För patienter med hög risk rekommenderas LDL <2,5 mmol/l [12].

Europeiska kardiologföreningen, ESC, rekommenderar LDL-värden under 1,4 mmol/l och minst 50 procent minskning av LDL vid mycket hög risk. Vid hög risk rekommenderas LDL under 1,8 mmol/l och minst 50 procent minskning av LDL. FH-patienter med bedömd mycket hög risk föreslås ett LDL-mål under 1,4 mmol/l även i primärprevention [3]. Behandling med potenta statiner i hög dos är förstahandsalternativ för primär- och sekundärprevention vid mycket höga kolesterolvärden och förväntas ge 50–55 procent LDL-sänkning [13]. Tillägg av ezetimibe ger ytterligare cirka 20 procent minskning av LDL [14].

Behandlingen inleds med potent statin (atorvastatin 40–80 mg eller rosuvastatin 20–40 mg) [4]. Behandlingsmålet kräver i regel tillägg av ezetimib [3]. Personer som får biverkningar av atorvastatin kan ibland klara lågdosbehandling med rosuvastatin.

Behandlingsrekommendationerna vid ärftliga lipidrubbningar bygger på registerstudier och konsensus [1-5,15]. Det finns visst stöd för primärpreventiv behandling av personer i högre ålder (80–85 år) utan andra riskfaktorer än mycket högt kolesterol.

Behandling med statiner i maximalt rekommenderade doser + ezetimib kan förväntas leda till behandlingsmålet LDL <2,5 mmol/l (primärprevention) för personer med ursprungsvärde LDL cirka 7 mmol/l. I sekundärprevention är LDL-målet svårt att nå vid ett utgångsvärde >5 mmol/l. Med PCSK9-hämmare (se nedan) kan målet nås teoretiskt med startvärden under 10 mmol/l. Det finns emellertid relativt stora variationer i behandlingssvaret så det går inte att på förhand avgöra effekten av olika strategier.

Biverkningar och orsaker till dåligt svar på kolesterolsänkande behandling
Den vanligaste förklaringen till bristande effekt av statiner är dålig följsamhet [3]. Biverkningar av statiner kan leda till behandlingsavbrott. Muskelsymtom är ofta dosrelaterade och anges av minst 10 procent av patienterna i rutinsjukvård. Orsakssambandet med statin bör fastställas eftersom symtom ofta även ses med placebo.

Bedömning av statin-associerade-muskelsymtom kan underlättas av SAMS-skalan [16], som finns här »

Tillfälligt behandlingsavbrott (3–4 veckor) är ofta lämpligt för att visa att symtomen försvinner. CK eller myoglobin i plasma kontrolleras vid mer uttalade symtom. En ökning av värdet >3 gånger normalvärdet ska följas upp. Man bör återinsätta preparatet i låg eller mycket låg dos med långsam upptitrering (3–4 veckor kan vara lämpligt) eller byta från atorvastatin till rosuvastatin alternativt från rosuvastin till atorvastatin i låga doser.

Allvarlig form av immunologisk myopati med rhabdomyolys och mycket höga CK eller myoglobin ses hos cirka 1/10 000. Dessa patienter ska remitteras akut till sjukhus och kräver ofta intensivvård/dialys.

Behandling vid påvisad statinintolerans
Fibrater kan vara indicerade vid blandad hyperlipidemi. PCSK9-hämmare (se nedan) har god effekt vid FH. Tillägg av ezetimibe eventuellt även resiner (kolestyramin, kolestipol eller kolesevelam) kan övervägas i svåra fall.

Fibrater

Det vetenskapliga underlaget för tillägg av fibrater till statiner för att sänka ett högt triglyceridvärde är svagt (se nedan under rubrik Hypertriglyceridemi). Tillägg av ett fibratpreparat till statiner ökar risken för biverkningar från muskler, mage-tarm, lever och gallvägar. Risken är högre för gemfibrozil jämfört med fenofibrat och bezafibrat.

PCSK9-hämmare

En majoritet av patienter med mycket höga kolesterolvärden når inte dagens målvärde med statiner och ezetimib. De nya läkemedlen evolukomab (Repatha) och alirokumab (Praluent) är monoklonala antikroppar som verkar genom att bromsa nedbrytningen av LDL-receptorer i levern. Preparaten ges subkutant varannan (eller var fjärde) vecka. Säkerhetsprofilen är mycket god. Tillägg av PCSK9-hämmare till statiner ger en ytterligare halvering av LDL [17,18].

PCSK9-hämmarna är relativt dyra och har begränsad subvention. Repatha och Praluent subventioneras för patienter med diagnostiserad aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL ≥2,0 mmol/l, hos patienter med diagnostiserad heterozygot familjär hyperkolesterolemi som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL ≥2,6 mmol/l. Repatha subventioneras också för patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi.

PCSK9-hämmare ska tills vidare insättas av specialist i invärtesmedicin, kardiologi eller endokrinologi. Uppföljning och fortsatt kontroll av behandlingen sker i Region Stockholm tills vidare inom specialistvården.

Inklisiran (Leqvio) är en ny klass av lipidsänkande läkemedel. En siRNA oligonukleotid (small-interfering RNA) blockerar mRNA som styr produktionen av PCSK9 i hepatocyterna. Nedbrytningen av LDL-receptorer bromsas och upptaget av LDL-kolesterol från blodbanan ökar.

Leqvio förväntas bli tillgängligt i Sverige 2022 eller 2023. I en studie på 482 patienter med heterozygot FH och LDL>2,6 mmol/l trots maximal statindos +/- ezetimib gavs aktiv behandling eller placebo subkutant, initialt, efter tre månader och därefter var sjätte månad. Efter knappt två år sågs en 40 procent minskning av LDL i behandlingsgruppen; med placebo ökade LDL 8 procent [19].

Omega-3-fettsyror har ingen plats i behandlingen av mycket höga kolesterolvärden.

Evinakumab (Evkeeza) är en monoklonal antikropp som hämmar angiopoetin-like protein 3. Effekten är således inte beroende av LDL-receptorn. Angiopoetin-like protein 3 hämmar lipoprotein- och endotelielipas och ökar TG och kolesterol. Individer med genetisk förlust av funktionen visar låga lipidvärden och en lägre kardiovaskulär risk. Medlet godkändes av EMA för behandling av homozygot FH i april 2021. Vid NT-rådets möte i maj 2021 beslutades om nationell samverkan och prioritet 3 sattes för TLV:s hälsoekonomiska värdering.

Sextiofem patienter med homozygot FH och maximal lipidsänkande behandling randomiserades till infusion evinakumab eller placebo var fjärde vecka. Aktiv behandling gav en LDL-minskning på 49 procent jämfört med placebo efter 24 veckor [20].

Evinakumab eller placebo gavs till 272 patienter med ”refraktär hyperkolesterolemi”, det vill säga otillfredsställande effekt trots maximal lipidsänkande behandling inklusive PCSK9-hämmare. Patienter med och utan heterozygot FH inkluderades. Aktiv behandling gav en dosberoende LDL-sänkning mellan 24 och 56 procent [21].

1. Sänker TG mer effektivt vid höga TG-nivåer.
2. Ökar TG och är kontraindicerade vid TG >4,5 mmol/l.
3. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) hämmare. Försämrad prognos i kliniska studier.
4. Angiopoetin-like protein 3 (ANGPTL3) hämmare. Effekten studerad som tillägg till statiner+/-PCSK9-hämmare.
   
5. Volanesorsen (Waylivra) är godkänt av EMA för behandling av familjär chylomikronemi som ej svarat på annan behandling.
6. Uttalad effekt vid låga HDL/höga TG. Nikotinsyra ej längre godkänt i Europa. Se översikt [24].

Graviditet och amning

Statiner ska sättas ut inför planerad graviditet eller då graviditet dokumenterats. Statiner är kontraindicerade under amning. Fertila kvinnor med LDL-kolesterol ≥5 mmol/l och högt HDL-kolesterol (>2,0 mmol/l) utan påvisad FH eller andra riskfaktorer behandlas normalt inte före menopausen. Förekomst av riskfaktorer såsom rökning, hypertoni, bukfetma eller hjärt-kärlsjukdom hos yngre släktingar talar för behandling även av fertila kvinnor.

Aferesbehandling

Aferesbehandling är en variant av hemoperfusion som bör erbjudas individer med homozygot FH och kan undantagsvis bli aktuellt vid heterozygot FH, till exempel vid intolerans mot lipidsänkare. Dessa patienter kontrolleras vid Lipidmottagningen, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge och behandlingen genomförs vid Transfusions-medicinska enheten.

Hypertriglyceridemi

Definitioner (fastevärden)

Triglycerider (TG) i plasma bestäms som glycerol efter hydrolys.

• Referens, TG <1,7 mmol/l.
• Måttlig hypertriglyceridemi , TG= 1,7–9,9 mmol/l.
• Uttalad hypertriglyceridemi, TG ≥10 mmol/l.

Översikter rörande höga triglycerider och deras behandling, se [3,4] och [25]. Genomgången nedan inkluderar ”icke avancerad” hypertriglyceridemi då det inte går att klart definiera och utesluta dessa patienter från texten.

Bakgrund

Hypertriglyceridemi kännetecknas av höga very low density-lipoproteins (VLDL) partiklar och/eller chylomikroner (i engelsk litteratur Triglyceride-Rich Lipoprotein, förkortade TRL). De syntetiseras i levern och tarmen (chylomikroner enbart i tarmen) och har en komplex metabolism [26]. VLDL bryts ned av lipoproteinlipas (LPL) som finns i pankreas, lever och endotel. Chylomikroner ger plasma ett mjölkigt utseende och detta ses med stigande frekvens vid TG >5 mmol/l. Höga värden av VLDL kan ge opalescent plasma.

TG-värden >1,7 mmol/l ses hos cirka 10 procent och ofta hos personer som kontrollerat lipider på grund av aterosklerotiska komplikationer. TG >10 mmol/l är ovanligt (cirka 0,1 %) och dessa patienter bör remitteras till specialistmottagning.

Sekundär hypertriglyceridemi

Detta är relativt vanligt men ger i regel endast måttligt förhöjda TG. Prevalensen avtar med stigande TG. Ofta kan man påvisa multifaktoriell genes och vid faste-TG-värden mellan 5–10 mmol/l kan man misstänka att genetiska faktorer bidrar.

Tabell 3. Orsaker till sekundär hypertriglyceridemi

• Tillstånd med insulinresistens (diabetes typ 2, obesitas, metabolt syndrom, icke-alkoholorsakad fettlever (NAFLD), HIV, kronisk inflammation).
• Läkemedel (steroider, androgena preparat, vissa HIV-medel, olanzapin/clozapin, tamoxifen, oselektiva betablockare, tiazider, östrogen med flera).
• Njursvikt. I regel ses även höga kolesterolvärden.
• Graviditet.
• Ökat intag av glukos och/eller alkohol.
• Hypotyreos. I regel ses även höga kolesterolvärden.

Primär hypertriglyceridemi

Primär hypertriglyceridemi är sällsynt men är vanligaste orsaken till mycket höga TG (>10 mmol/l). Det är vanligt att sekundära orsaker bidrar och patienter med vissa genetiska defekter är mera känsliga för läkemedel och andra faktorer, se ovan.

Familjära tillstånd med måttligt förhöjda TG

Familjär kombinerad hyperlipidemi (ICD-kod E78.2). Se ovan under avsnitt Hyperkolesterolemi.

Hypoalfalipoproteinemi (ICD-kod E78.6). Ses hos cirka 1 procent av befolkningen. Låg HDL-kolesterol och lätt ökad risk för tidig koronarsjukdom. Tangiers sjukdom är en mycket sällsynt homozygot variant (ABCA1-genen) med extremt lågt HDL-kolesterol.

Förvärvade varianter ses hos patienter med metabolt syndrom och hemodialys.

Familjär hypertriglyceridemi (ICD-kod E78.1). Ökning av TG men normala kolesterolnivåer. Prevalens 1–2 procent. Oklar äftlighetsgång. Kliniska tecken på lipidrubbning saknas. Lätt–måttlig ökning av TG i fasta, 2–6 mmol/l, med tämligen kraftig ökning efter kolhydratrik måltid eller alkoholintag. VLDL-kolesterol är måttligt–kraftigt förhöjt. LDL- och HDL-kolesterol vanligen sänkta. Heterozygoti av gener uppräknade under hyperchylomikronemi nedan kan spela in. Differentialdiagnos är familjär hyperglycerolemi (glycerolkinasbrist) på grund av enzymdefekt som leder till defekt upptag av glycerol i fettväven och till falskt förhöjda TG vid plasmamätning.

Familjära tillstånd med kraftigt förhöjda faste-TG (>10 mmol/l)

Familjär hyperchylomikronemi (ICD-kod E78.3). Prevalens <0,1 procent. Avsaknad av eller brist på lipoproteinlipas. Genetisk testning visar homozygoti eller sammansatt heterozygoti i en eller flera av fem gener (LPL, APOC2, APOA5, LMF1, GPIHBP1). Autoantikroppar mot GPIHBP1 finns också beskrivet. Tillståndet leder till defekt nedbrytning av VLDL och chylomikroner med faste-TG, >10 mmol/l och med stark ökning efter måltid. Kliniskt ses ofta leverförstoring och recidiverande pankreatiter. Eruptiva xantom över thorax liksom xerostomi och xeroftalmi förekommer. Ingen ökad risk för koronarsjukdom. Plasma är mjölkvit. Kvinnor med graviditetsönskan behöver förberedas och erhåller plasmaferes under graviditet.

Primär dysbetalipoproteinemi (ICD-kod E78.2). Prevalens cirka 0,02 procent. Orsaken är troligen homozygot defekt apolipoprotein E samt ökad produktion av VLDL, det senare kan bero på diabetes typ 2. Förhöjd total-kolesterol men lågt HDL. LPL-aktivitet i plasma är normal. Diagnostik genom lipidelfores. Kliniskt ses ökad kardiovaskulär risk, tuberösa hudxantom och orangefärgade palmara striae.

Triglycerider och kardiovaskulär risk

Det finns ett statistisk samband mellan aterosklerotisk sjukdom och förhöjda TG men man har inte kunnat bevisa att höga TG orsakar ateroskleros [27] och TG-värden ingår inte i riskekvationerna (SCORE, SCORE 2). Personer med mycket höga TG (och normalt kolesterol) har ingen ökad förekomst av hjärtinfarkt och ingen primärpreventiv effekt av lipidsänkare på hjärtkärlhändelser.

Aterogen effekt tycks kopplad till kolesterolinnehållet i TG-rika lipoproteiner och till vissa nedbrytningsprodukter till dessa. Efter LPL-verkan på VLDL återstår små kolesterolrika partiklar som kan penetrera kärlväggen. Chylomikronerna kan inte tas upp av kärlen.

Ökade triglycerider är associerade med andra faktorer med potentiell negativ effekt och ökad risk för kardiovaskulära komplikationer, till exempel låg HDL-kolesterol, insulinresistens, koagulationspåverkan och inflammation.

Höga triglycerider och pankreatit

Nedbrytning av fettsyror via pankreaslipaser anses orsaka inflammationen. Mindre än 10 procent av pankreatiter orsakas av höga TG. Risken för pankreatit ökar långsamt från TG cirka 5 mmol/l och vid värden omkring 10 mmol/l är risken 15–20 procent [28].

Behandling av patienter med höga triglycerider

Måttligt förhöjda TG (1,7–9,9 mmol/l) behandlas inte med läkemedel i primärprevention. I sekundärprevention ges i första hand statiner även vid ”normala” kolesterolvärden.

En metaanalys omfattande både statin- och icke-statinrelaterad terapi (fibrater, nikotinsyra och omega-3-fettsyror) visade en relativ riskreduktion avseende ”major cardiovascular events” på 16 procent per 1 mmol/l minskad TG [29].

Tillägg av läkemedel med direkt TG-sänkande effekt (fibrater, nikotinsyra, omega-3-fettsyror) till statiner har inte visat prognosförbättrande resultat i randomiserade studier [30]. Ett undantag är REDUCE-IT studien [31] där hög dos omega-3-EPA (icosapent ethyl, Vazkepa) gav en relativ riskreduktion med 25 procent hos statinbehandlade patienter med hög eller mycket hög risk och TG-värden 1,5–5,6 mmol/l. Uppföljningstid 4,9 år. Man såg dock inget samband mellan förändringen av TG och utfall vilket talar för att effekten inte var relaterad till effekten på TG. Användning av mineralolja (icke-absorberbar) som placebo har diskuterats. I placebogruppen sågs en cirka 10-procentig ökning av LDL och en måttlig ökning av CRP, om än från låg nivå. Även om detta kan ha resulterat i att den kardiovaskulära skyddseffekten av ikosapentethyl blev större relativt placebogruppen så har bedömningen gjorts att preparatet ändå visade en relevant kardiovaskulär riskreduktion [32]. Vazkepa subventioneras sedan mars 2022 enligt TLV till patienter med diagnostiserad hjärt-kärlsjukdom som trots behandling med blodfettsänkande läkemedel har fortsatt förhöjda nivåer av triglycerider (≥1,7 mmol/l).

STRENGTH-studien [33] hade samma upplägg som REDUCE-IT och rekryterade högriskpatienter med TG 2,0–5,6 mmol/l. Uppföljningstid 4,5 år. Behandling gavs med omega-3-fettsyrorna EPA+DHA i samma totaldos som i REDUCE-IT, 4 g per dag. Majsolja användes som placebo. Detta senare hade ingen effekt på olika lipidfraktioner. I båda studierna minskade TG med 20 procent; non-HDL kolesterol och APO-B minskade likvärdigt. I ljuset av de snarlika effekterna på lipidvärdena i de båda undersökningarna så är det förvånande att man i STRENGTH inte hade någon påverkan på primär end-point, som var sammansatt och väsentligen samma som i REDUCE-IT. Man ska notera att båda studierna visade ökad risk för förmaksflimmer med omega-3-preparaten.

I både primär- och sekundärprevention av ateroskleroskomplikationer ska man utvärdera tänkbara orsaker till höga TG enligt Tabell 3 ovan. Hypertriglyceridemi indikerar metabol dysfunktion som kan åtgärdas eller lindras i många fall, alternativt får TG-värdet accepteras på grund av att till exempel viss läkemedelsbehandling måste prioriteras.

Mycket höga faste-TG (>10 mmol/l) behandlas i första hand med livstilsåtgärder med betoning på diet, fettreducerad kost och alkoholförbud. Behandling av eventuell diabetes och obesitas är viktig. Fibrater har begränsad effekt i denna patientgrupp men kan prövas. Volanesorsen är ett effektivt läkemedel som dock inte bedömts vara kostnadseffektivt av NT-rådet 2020.

Patienter med mycket höga triglycerider bör i första hand utredas av specialist på Endokrinmottagningen, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge, se nedan.

Vårdkedjan för avancerade lipidrubbningar i Region Stockholm

Denna översikt ersätter inte diskussion med lipidexpert eller remiss till hjärtmottagning i osäkra fall eller svårbemästrade situationer. De särskilda lipidmottagningar som kan konsulteras redovisas nedan.

1. Endokrinmottagningen, C2:84, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge.
2. Kardiovaskulära riskmottagningen, Hjärtkliniken, Danderyds sjukhus.

Johan Hulting, docent, överläkare
Paul Hjemdahl, senior professor, Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset
Karolina Nowinski, medicine doktor, biträdande överläkare, Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset
Thomas Kahan, professor, överläkare, Hjärtkliniken, Danderyds sjukhus
Jonas Brinck, docent, överläkare, Medicinsk enhet endokrinologi, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge

för Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar

Källa

1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1082-e1143
2. National institutes of health and clinical exellence, NICE. Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. Clinical guideline 2016
3. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188
4. Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a
5. National institutes of health and clinical exellence, NICE. Familial hypercholesterolaemia: identification and managementational. Clinical guideline 2019
6. Bello-Chavolla OY, Kuri-García A, Ríos-Ríos M, Vargas-Vázquez A, Cortés-Arroyo JE, Tapia-González G et al. Familial combined hyperlipidemia: current knowledge, perspectives, and controversies. Rev Invest Clin .2018;70(5):224-236
7. Nordic Referens Interval Projekt 2003
8. Hu P, Dharmayat KI, Stevens CAT, Sharabiani MTA, Jones RS, Watts GF, et al. Prevalence of Familial Hypercholesterolemia Among the General Population and Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation. 2020;141(22):1742-59
9. Beheshti SO, Madsen CM, Varbo A, Nordestgaard BG. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analyses of 11 Million Subjects. J Am Coll Cardiol. 2020;75(20):2553-66
10. Gallo A, Charriere S, Vimont A, Chapman MJ, Angoulvant D, Boccara F et al; French REgistry of Familial hypERCHOLesterolemia (REFERCHOL) investigators. SAFEHEART risk-equation and cholesterol-year- score are powerful predictors ofcardiovascular events in French patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2020; 306: 41-9
11. Retterstol K, Svendsen M, Narverud I, Holven KB. Effect of low carbohydrate high fat diet on LDL cholesterol and gene expression in normal-weight, young adults: A randomized controlled study. Atherosclerosis 2018; 279: 52-61
12. Läkemedelsverket. Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel. Behandlingsrekommendation 2014
13. Jones et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin, versus Atrorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152-160
14. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397
15. Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M, Defesche JC, Basart DCG, Liem AH, et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolemia: a long term cohort study. BMJ 2008;337:a2423
16. Hjemdahl P, Kahan T, Forslund T och Schenck-Gustafsson K. Bland de bästa läkemedlen vi har för mindre än en krona per dag. Tidningen Evidens nr 5 2017
17. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA et al; Fourier study investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713-22
18. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R et al; Odyssey outcomes investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): 2097-107
19. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS et al; ORION-9 Investigators. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 382:1520-1530
20. Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, Hovingh GK, Kastelein JJP, Rubba P et al; ELIPSE HoFH Investigators. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;383:711-20
21. Rosenson R, Burgess LJ, Ebenbichler CF, Baum SJ, Stroes ESG, Ali S et al. Evinacumab in Patients with Refractory Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;383:2307-2319
22. Feingold K. Endotext. Cholesterol lowering drugs 2021
23. Witztum JL, Gaudet D, Freedman SD, Alexander VJ, Digenio A, Williams KR et al. Volanesorsen and Triglyceride Levels in Familial Chylomicronemia Syndrome. NEJM 2019; 381;531-543
24. Carlsson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th anniversery review. Journal of Internal Medicine 2005;258:94-114
25. Rosenson R and Eckel R. Hypertriglyceridemia in adults: Management. UpToDate (version 2021-04-09)
26. Ginsburg HN, Packard CJ, Chapman MJ, Borén J, Aguilar-Salinas CA, Averna M, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies - a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2021 Sep 2;ehab551
    
27. Rosenson RS, Davidson MH, Hirsh BJ, Kathiresan S, Gaudet D. Genetics and causality of triglyceride-rich lipoproteins in atherosclerotic cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2014; 64:2525
28. Adiamah A, Psaltis E, Crook M, Lobo DN. Systematic review of the epidemiology, pathophysiology and current management of hyperlipidaemic pancreatitis. Clinical Nutrition 2018;37:1810-1822
29. Marston NA, Giugliano RP, Im K, Silverman MG, O'Donoghue ML, Wiviott SD, et al. Association Between Triglyceride Lowering and Reduction of Cardiovascular Risk Across Multiple Lipid-Lowering Therapeutic Classes: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis of Randomized Controlled Trials. Circulation 2019; 140:1308
30. Ip CK, Jin DM, Gao JJ, Meng Z, Meng J, Tan Z et al. Effects of add-on lipid-modifying therapy on top of background statin treatment on major cardiovascular events: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol 2015;191:138-148
31. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB et al. for the REDUCE-IT investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22
32. European medicines agency, EMA. Vazkepa, Assessment report 28 January 2021
33. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, Bash D, Ballantyne CM, Barter PJ et al. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Dec 8;324(22):2268-2280

Några studier rörande lipidsänkare och patienter med höga kolesterolvärden.

• Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, McDowell I, Durrington P, et al. Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J. 2008 Nov;29(21):2625-33
• Neil A, Humphries S. Statins in familial hypercholesterolaemia: LDL cholesterol should be lowered by at least 50% from baseline (editorial). BMJ 2008;337:a3041
• Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF et al; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-43
• Ballantyne CM, Miller E, Chitra R. Efficacy and safety of rosuvastatin alone and in combination with cholestyramine in patients with severe hypercholesterolemia: a randomized, open-label, multicenter trial. Clin Ther 2004;26:1855-1864
• Betteridge DJ, Bhatnager D, Bing RF, Durrington PN, Evans GR, Flax H, et al. Treatment of familial hypercholesterolaemia. United Kingdom lipid clinics study of pravastatin and cholestyramine. BMJ. 1992 May 23;304(6838):1335-8
  
• Gagné C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M, et al.. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1084-91
  
• Hedman M, Matikainen T, Föhr A, Lappi M, Piippo S, Nuutinen M, Antikainen M. Efficacy and safety of pravastatin in children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia: A prospective clinical follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr;90(4):1942-52. Epub 2005 Jan 18
• Knopp RH, Gitter H, Truitt T, Bays H, Manion CV, Lipka LJ, et al. Effect of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J. 2003 Apr;24(8):729-41
• Smit J et al. Long term efficacy and safety of simvastatin in patients with familial hypercholesterolaemia. Diabetes, Nutrition and Metabolism 1990;3:225-230