Avancerade lipidrubbningar – utredning och behandlings­rekommendation

Sammanfattning

”Avancerade lipidrubbningar” brukar definieras som LDL-kolesterol ≥5 mmol/l, totalkolesterol ≥7,5 mmol/l och/eller triglycerider (TG) >5 mmol/l. Mycket höga kolesterolvärden har ofta en genetisk bakgrund och utredning av anhöriga bör övervägas. Livsstilsåtgärder (kost, motion, rökstopp) har särskilt stor betydelse vid avancerade lipidrubbningar, men ska i allmänhet kompletteras med effektiv läkemedelsbehandling.

Statinbehandling bör starta tidigt vid mycket höga LDL-värden för att förhindra hjärt-kärlkomplikationer senare i livet. Detta gäller särskilt familjär hyperkolesterolemi (FH). Efter inträffad kärlkomplikation (till exempel hjärtinfarkt eller stroke) är det angeläget att patienter med mycket höga kolesterolvärden behandlas kraftfullt. Dokumentationen för riskskattning och primär- och sekundärprofylaktisk effekt av lipidsänkande behandling (framför allt med statiner) avser i stort sett enbart patienter med ordinära till måttligt förhöjda kolesterolnivåer. Vid handläggning av patienter med avancerade lipidrubbningar får man förlita sig på observationella studier och konsensus. Behandling med högpotenta statiner, eventuellt kombinerat med andra lipidsänkande läkemedel, rekommenderas för dessa patienter. Dosberoende biverkningar kan dock förorsaka problem som begränsar intensiteten i behandlingen.

Hypertriglyceridemi är en mindre stark riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom än hyperkolesterolemi och läkemedel har en mindre framträdande plats vid behandlingen. I första hand skall man åtgärda orsaker till sekundärt förhöjda TG. Mycket höga TG bör läkemedelbehandlas i första hand med fibrater för att förebygga pankreatit.

Kombinerad hyperlipidemi, särskilt ärftliga former (familjär kombinerad hyperlipidemi), kräver ofta läkemedelsbehandling. Statiner är även här förstahandsalternativ.

Hyperkolesterolemi

Bakgrund

Behandling med statiner utgör idag en av grunderna för sekundärprevention av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. En majoritet av patienterna med normala eller endast lätt–måttligt förhöjda lipidvärden har god effekt av statiner i ordinära doser. Omfattande och god dokumentation samt ett lågt pris för simvastatin och atorvastatin ger den bästa kostnadseffektiviteten för dessa medel. Det finns inga stora långtidsstudier med morbiditet och mortalitet som utfallsvariabel där man rekryterat personer med mycket höga lipidvärden. Behandlingsrekommendationerna för dessa patienter bygger därför till del på konsensus (1); intressanta registerstudier har publicerats (2,3). Översikter rörande lipidsänkande behandling har givits ut av NCEP i USA (4,5) och nyligen av ACC/AHA (6) och av NICE i Storbritannien (1,7). NICE har även presenterat ett utkast till nya rekommendationer (8). 2013 publicerades ett konsensusdokument rörande familjär hyperkolesterolemi från European Atherosclerosis Society (9).

Lipidprofilen i blodet bestäms av genetiska faktorer (se nedan), ålder, fysisk aktivitet, matintag, rökning och andra sjukdomar. En kolesterolnivå över 99:e percentilen (Tabell I) talar för familjär (ärftlig) hyperkolesterolemi. Triglyceridvärden över 5,7 mmol/l och/eller kraftig stegring efter måltid talar för ärftlig rubbning under förutsättning att sekundär orsak har uteslutits. Livsstilsåtgärder kan sänka kolesterolnivåerna med 10–20 procent i gynnsamma fall, men denna minskning är inte tillräcklig utan bör kombineras med läkemedel om patienten har mycket höga kolesterolnivåer. Dessa patienter har hög risk för hjärt-kärlhändelse inom 10 år.

De särskilda riskekvationer som använts i Sverige (till exempel SCORE-Sverige eller Framingham-score) ska inte användas för riskberäkning på patienter med familjär hyperlipidemi (4,9). Det finns inga riskmodeller utvecklade för denna patientkategori.

Definitioner

Det finns ingen allmänt accepterad definition på ”avancerade lipidrubbningar”. Gruppen är heterogen och ur praktisk synpunkt räcker det i regel med standardprovtagning efter 8 tim fasta (totalkolesterol, LDL- och HDL-kolesterol samt TG) för att enkelt klassificera en lipidrubbning. Totalkolesterol är sammansatt av flera olika lipoproteiner innehållande kolesterol, där LDL-kolesterol är den dominerande. Behandlingsrekommendationerna rörande hyperkolesterolemi i denna översikt baseras på LDL-nivå.

Mycket högt LDL-kolesterol avser i detta dokument värden ≥5 mmol/l (190 mg/dl) (1,4), vilket motsvarar ett ”mycket högt” totalkolesterol ≥7,5 mmol/l (285 mg/dl) (1,4). I lägre åldrar blir dock gränserna lägre, se Tabell I. Mycket höga TG har definierats som TG >5,7 mmol/l (cirka 500 mg/dl) av NCEP (4). Notera att LDL-kolesterol enligt Friedewalds formel inte kan beräknas korrekt när TG överstiger cirka 4 mmol/l och då inte rapporteras av kemlab.

Tabell I. Referensvärden för lipider i Sverige bygger på det nordiska NORIP-projektet (10). Värden i mmol/l nedan.

Utredning och provtagning vid avancerade lipidrubbningar

Noggrann anamnes och hjärt-kärlstatus, blodtryck, och BMI. Notera hyperlipidemistigmata som senxanthom, tuberösa eller eruptiva xantom, palmara striae eller xanthelasmata. Blodprover: Blod-, elektrolyt- och leverstatus, urat. Faste-plasmaglukos, HbA1c. Thyreoideaprover. U-status. EKG. Lipidstatus (efter minst 8 tim fasta) med totalkolesterol, LDL-/HDL-kolesterol och TG. Apo-A1 och Apo-B bestäms i särskilda fall, se nedan. Utför minst två mätningar av lipidstatus vid mycket höga värden. Biologisk och analytisk variabilitet är sammantaget omkring 15–20 procent för kolesterolanalyser (1).Utredning och provtagning vid avancerade lipidrubbningar

Mycket högt kolesterol

Det finns flera kända ärftliga orsaker till mycket höga kolesterolvärden (4). Dessutom förekommer sannolikt mycket höga värden i vissa fall även utan att något av nedanstående tillstånd föreligger. För tillstånden 1–4 nedan användes ICD-10 kod E78.0 medan kombinerad hyperlipidemi har koden E78.2.

Familjär hyperkolesterolemi (FH)

Autosomalt dominant ärftlighetsgång. Orsakas i de flesta fall av mutationer inom LDL-receptorgenen på kromosom 19. Den heterozygota formen har en prevalens på 0,2–0,5 procent (9). I Sverige finns uppskattningsvis 20–40 tusen personer med sjukdomen. Gissningsvis har mindre än 5 procent av drabbade personer i Sverige har fått diagnosen fastställd. Männen drabbas i 50 procent av koronarsjukdom före 50 års ålder, kvinnor i 30 procent före 60 år. I ett amerikanskt material var totalkolesterol 7,8–12,9 mmol/l, och i ett engelskt material var det 9,5±2,0 och 9,8±2,1 mmol/l för män respektive kvinnor före behandling (2).

Homozygot FH är mycket sällsynt, 1 per miljon och leder till hjärt-kärlsjukdom före 20 års ålder. Gruppen utmärks av LDL-kolesterol >13 mmol/l hos vuxna, >11 mmol/l hos barn och ungdomar.

Nyligen har en patientförening för FH startats, www.fhsverige.se.

Diagnoskriterier enligt Simon Broome (2)

Säker diagnos: Förekomst av LDL-kolesterol >5 mmol/l (barn-ungdomar >4,1 mmol/l) och/eller totalkolesterol >7,5 mmol/l samt xantom över sträcksenor hos patient/släktingar eller positivt DNA-test.

Misstänkt diagnos: Höga lipidvärden enligt ovan samt koronarsjukdom hos person under 60 år hos 1:a generationens släkting eller under 50 år i andra generationen eller totalkolesterol >7,5 mmol/l hos släkting i första eller andra generationen.

Utredning
Riktad anamnes med hereditet och noggrant status. Uteslut sekundär hyperkolesterolemi (hypothyreos, akut njursvikt, nefrotiskt syndrom). Andra sjukdomar som enda förklaring till mycket höga kolesterolvärden förekommer knappast. Leversjukdom med gallstas kan leda till xantombildning på grund av ackumulation av ett särskilt lipoprotein (lipoprotein-x). Om genomgången talar för ärftlig lipidrubbning, bör patienten remitteras till hjärtmottagning eller särskild lipidmottagning för information och ytterligare utredning av lipidstatus hos släktingar (så kallad kaskadtestning). Provtagning på barn bör ske när behandling kan övervägas, ofta först i 10-årsåldern och i samarbete med barnläkare. DNA-test för att bekräfta diagnosen kan övervägas i indexfallet, men metoden har använts sparsamt i Sverige.

Livsstilsbehandling
Noggranns information till patient och familj skall ges vid konstaterat fall av FH och andra ärftliga lipidrubbningar. Livstilsinsatser är särskilt viktiga vid FH och omfattar samma moment som för andra patienter med hjärt-kärlsjukdomar. Rökstopp är mycket viktigt. Dietist skall sköta kostinformationen. Träningsprogram initieras vid behov.

Läkemedelsbehandling
Statinbehandling startas när diagnos ställts oberoende av eventuella aterosklerotiska manifestationer. Vid känd FH bör behandlingen starta i 10-årsåldern (1). Barndoserna är lägre än nedan angivna doser för vuxna.

Vuxna. Behandling bör inledas med högpotent statin (atorvastatin 20–80 mg eller rosuvastatin 10–40 mg) för att på sikt uppnå minst 50 procents minskning av LDL (9,11). Om patienten inte når detta mål eller ligger kvar med LDL över 3 mmol/l trots maximal statindos överväger man tillägg av annan lipidsänkare (ezetimibe eller resin) (9). Efter patentutgången för atorvastatin är detta preparat mer kostnadseffektivt än rosuvastatin. Atorvastatin rekommenderas på Kloka Listan sedan patentutgången 2012. Personer som inte tål höga statindoser kan ibland klara lågdosbehandling + annan lipidsänkare (specialistfall). Aferesbehandling bör erbjudas individer med homozygot FH och kan undantagsvis bli aktuellt vid heterozygot FH, till exempel vid intolerans mot lipidsänkare. Aferespatienter kontrolleras vid Lipidmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge och behandlingen genomförs vid Transfusions-medicinska enheten. Omega-3-fettsyror har ingen plats i behandlingen. Statiner och andra lipidsänkare som absorberas till systemkretsloppet ska sättas ut inför planerad graviditet eller då graviditet dokumenterats. EKG kontrolleras regelbundet. Även vid ringa misstanke på koronarsjukdom bör patienten utredas för att bekräfta eller utesluta diagnosen. Kolesterolnivåerna kontrolleras med cirka 2–3 års intervall.

Fertila kvinnor med LDL-kolesterol ≥ 5 mmol/l och högt HDL-kolesterol (>2,0 mmol/l) utan riskfaktorer och utan påvisad FH behandlas inte före menopausen. Förekomst av riskfaktorer såsom rökning, hypertoni, bukfetma eller förekomst av hjärt-kärlsjukdom hos yngre släktingar talar för behandling även av fertila kvinnor. Primärpreventiv behandling av personer i högre ålder (>75 år) utan andra riskfaktorer än mycket högt kolesterol har mindre stöd.

Tillägg av ezetimib till simvastatin 80 mg/dag minskade LDL-kolesterol från 8,2 till 3,6 mmol/l i snitt jämfört med 5,0 mmol/L med enbart simvastatin men detta påverkade inte intima-mediatjockleken i karotisartären (surrogatvariabel för ateroskleros) under en observationsperiod av 2 år hos patienter med familjär hyperkolesterolemi (12).

Primär- och sekundärprevention
Registerstudier vid FH talar för att statinbehandling hos personer under 40 år ger ett gott skydd mot aterosklerotiska komplikationer (2,3), men stora kliniska prövningar som jämför olika behandlingar saknas. Patienter med mycket höga kolesterolvärden och manifest aterosklerosjukdom, även icke symtomgivande, eller med diabetes mellitus, har en hög risk och skall behandlas kraftfullt med högpotenta statiner, eventuellt kombinationsbehandling.

Andra ärftliga tillstånd med höga eller mycket höga kolesterol-/LDL-värden

Tillstånd 1 och 2 nedan brukar räknas in under FH. De är sällsynta och kan inte kliniskt skiljas från heterozygot FH.

1. Familjär defekt hos apolipoprotein B-100
Autosomalt dominant ärftlighetsgång. Mindre vanlig än FH. Senxantom kan förekomma. LDL-receptorgenen är intakt. Diagnos med molekylär teknik. Behandlingen är samma som för FH.

2. Defekt gen (PCSK9) för nedbrytning av LDL-receptorn
Defekt gen leder till ökad nedbrytning av LDL-receptorn. Autosomalt dominant ärftlighetsgång. Sannolikt mycket sällsynt. Diagnos och behandling som vid FH.

3. Polygen hyperkolesterolemi
Tillståndet kan leda till mycket höga kolesterolnivåer men är mer godartat än FH. Ingen enkel genetisk defekt utan multifaktoriell genes. Långsam LDL-metabolism leder till LDL-kolesterol över 4,9 mmol/l men sällan så höga värden som vid FH. Senxantom förekommer ej. Ökad risk för tidig ateroskleros hos anhöriga men höga lipidvärden är mindre vanligt, <10 procent. Behandlas med statiner. Kombinationsbehandling behövs sällan.

4. Familjär kombinerad hyperlipidemi
Detta är den vanligaste familjära lipidrubbningen. Leder mindre ofta till mycket höga kolesterolvärden, men medför även måttligt förhöjda triglycerider. Prevalens cirka 2 procent. Förekommer hos omkring 10 procent av patienter med hjärtinfarkt. Vanligen måttligt förhöjda nivåer av totalkolesterol (6,0–8,0 mmol/l) och/eller TG (2,5–5,5 mmol/l) hos familjer med ökad förekomst av koronarsjukdom. Bestämning av apolipoprotein-B stöder diagnosen när kolesterol är normalt eller endast lätt förhöjt. Drabbad man ligger i regel högt, >1,4 g/l; kvinnor före menopausen, >1,2 g/l, efter denna >1,5 g/l. HDL-kolesterolnivån är ofta sänkt. Flera olika genetiska defekter påverkar lipidnivåerna. Behandlas med atorvastatin 20–80 mg i första hand.

Patienter med mycket högt LDL-kolesterol kan med viss sannolikhet klassas som familjära (FH), polygena eller familjärt kombinerade. Dessa tillstånd handläggs i stort sett efter samma principer, men primärprevention skall starta tidigt vid FH.

Effekt av statiner och kombinationsbehandling på LDL-kolesterol

Behandling med olika statiner i varierande doser leder till relativt väl förutsägbara effekter på kolesterolvärden. LDL-kolesterol sänks i genomsnitt med knappt 40 procent med simvastatin 40 mg x 1, med omkring 50 procent med atorvastatin 80 mg x 1 och med omkring 55 procent med rosuvastatin 40 mg x 1 (11). Den sämre effekten av simvastatin innebär att detta är ett andrahandsmedel hos patienter med mycket höga lipidvärden även om enstaka patienter når kraftfull sänkning även med detta preparat. Notera att en dubblering av statindosen endast leder till omkring 6 procents minskning av LDL-kolesterol (4,11).

För att halvera LDL-kolesterol med monoterapi krävs således behandling med statin i högdos. Samma effekt kan åstadkommas med till exempel simvastatin (40 mg) och tillägg av resin, vilket ger 15–20 procent ytterligare LDL-kolesterolsänkning ovanpå statineffekten. Tillägg av ezetimib ger till alla statiner också en 15–20 procent sänkning men den kliniska nyttan av detta är ännu inte bevisad.

Dåligt svar på kolesterolsänkande behandling

Den vanligaste förklaringen till bristande effekt av lipidsänkande behandling är dålig följsamhet (4). Upptitrering av högpotent statin är således inte första åtgärd vid oväntat liten effekt, utan i stället åtgärder för att öka följsamheten. En tredjedel till hälften av alla patienter slarvar med läkemedelsbehandling, och andelen ökar med behandlingstiden. Beprövade metoder för att öka följsamheten till behandling är: noggrann (skriftlig) information, sköterskemottagning, täta läkarkontakter med mätning av lipidvärdena, särskilda specialistmottagningar med mera.

Hypertriglyceridemi

Flera former av sekundär hypertriglyceridemi är relativt vanliga (Tabell II). Ärftliga former kommenteras nedan. Det saknas emellertid studier som visar primärpreventiv effekt på hjärt-kärlhändelser av lipidsänkande läkemedelsbehandling hos individer med höga TG men med normala kolesterolvärden. Vid TG >10 mmol/l bör man ge fibrater och/eller nikotinsyra som profylax mot pankreatit. Det finns inga belägg för patientnyttan av läkemedelsbehandling av höga TG vid njurinsufficiens och dialys. Sällsynt kan man vid till exempel diabetes, alkoholism eller graviditet se en svår form av sekundär hyperlipidemi med kolesterol och triglycerider >10 mmol/l. I dessa fall föreligger ofta en underliggande genetisk rubbning. För översikter rörande höga TG och dess behandling, se (4,16).

Tabell II. Orsaker till sekundär hypertriglyceridemi (4)

• Högt kolhydratintag. Vissa former av övervikt och ökat kaloriintag. Fysisk inaktivitet
• Hög alkoholkonsumtion
• Rökning
• Hypotyreos
• Graviditet i sällsynta fall
• Störd glukosomsättning (nedsatt glukostolerans, diabetes)
• Kronisk njursvikt och dialys (njurtransplantation).

Kraftfull intervention mot negativa livsstilsfaktorer är viktig. Detta innebär rökstopp, ökad fysisk aktivitet, viktminskning och kostråd (minskning av kolhydratintaget i första hand). Begränsning av hög alkoholkonsumtion. Föreligger någon annan orsak till sekundär hypertriglyceridemi (se Tabell II), så skall denna åtgärdas, om möjligt.

Läkemedelsbehandlingen styrs framför allt av patientens grundsjukdomar och/eller samlade kardiovaskulära risk. Om LDL-kolesterol samtidigt är förhöjt, så behandlar man detta i första hand. Statinbehandling leder till 10–20 procents minskning av TG vid normala eller måttligt förhöjda värden. Patienter som inte tolererar statiner bör få fibrat i första hand.

Vid isolerad hypertriglyceridemi rekommenderas ofta gemfibrozil i full dos i första hand (14,15). Om TG är förhöjda men LDL-kolesterol är lågt eller ”normalt” finns emellertid inga klara belägg för att fibrater minskar kardiovaskulär risk. Livsstilsinsatser och åtgärder mot sekundär hyperlipidemi är alltid motiverade.

Några ärftliga former av hypertriglyceridemi

Familjär kombinerad hyperlipidemi (ICD-kod E78.2)
Se ovan under rubriken "Ärftlig hyperkolesterolemi"

Hypoalfalipoproteinemi (ICD-kod E78.6)
Ärftliga och förvärvade tillstånd med lågt HDL-kolesterol (och förhöjda TG). Ärftliga former ses hos cirka 1 procent av befolkningen. Ökad risk för tidig koronarsjukdom hos patienter och nära anhöriga. Förvärvade typer ses hos patienter med metabolt syndrom och hemodialys. Tangiers sjukdom är en mycket sällsynt homozygot variant med extremt lågt HDL-kolesterol.

Hyperlipidemi vid diabetes typ II (ICD-kod E78.4)
LDL- och totalkolesterol är oftast inte förhöjda. Metabolt syndrom kännetecknas av förhöjda triglycerider och sänkt HDL-kolesterol. Statinbehandling rekommenderas i allmänhet vid åldrar över 40 år. Vid ischemisk händelse eller förekomst av riskfaktorer (till exempel rökning, hypertoni, albuminuri) ges behandling före 40 års ålder (17). Statinbehandling vid diabetes och svår njurinsufficiens har inte visat någon njurskyddande effekt.

Ärftlig hypertriglyceridemi/ Typ IV hyperlipoproteinemi (ICD-kod E78.1)
Prevalens 1–2 procent. Sannolikt flera inblandade gener och oklar äftlighetsgång. Kliniska tecken på lipidrubbning saknas. Lätt–måttlig ökning av TG i fasta, 2–6 mmol/l, med tämligen kraftig ökning efter kolhydratrik måltid eller alkoholintag. VLDL-kolesterol är måttligt–kraftigt förhöjt. LDL- och HDL-kolesterol vanligen sänkta. Ej associerat till ökat bukomfång. Sambandet med koronarsjukdom är inte så starkt. Differentialdiagnos är familjär hyperglycerolemi (glycerolkinasbrist) på grund av enzymdefekt som leder till defekt upptag av glycerol i fettväven. TG i plasma bestäms alltid som glycerol efter hydrolys vilket leder till falskt förhöjda TG.

Familjär hyperchylomikronemi/Typ I hyperlipemi (ICD-kod E78.3) s
Sällsynt tillstånd (prevalens 0,1 procent) med avsaknad av eller brist på lipoproteinlipas. Leder till defekt nedbrytning av chylomikroner. Mycket höga faste-TG, >10 mmol/l med stark ökning efter måltid. Kliniskt ses leverförstoring och recidiverande pankreatiter. Eruptiva xantom över thorax liksom xerostomi och xeroftalmi förekommer. Ingen ökad risk för koronarsjukdom. Plasma är mjölkvit. Behandlingen utgörs i första hand av fettreducerad kost och alkoholförbud, i andra hand ges fibrater.

Primär dysbetalipoproteinemi/Typ III hyperlipoproteinemi (ICD-kod E78.2)
Prevalens cirka 0,02 procent. Ärftlig defekt av apolipoprotein E. Diagnostik genom lipidelfores. Kliniskt kan noteras tuberösa xantom och palmara striae. Ökad kardiovaskulär risk. Förhöjningar av kolesterol och triglycerider men lågt HDL-kolesterol. Behandlingen utgörs av diet, korrektion av diabetes och övervikt samt läkemedel, i första hand statin eller fibrat.

Vårdkedjan för avancerade lipidrubbningar i SLL

Denna översikt ersätter inte diskussion med ”lipidexpert” eller remiss till ”hjärtmottagning” i osäkra fall eller svårbemästrade situationer. De ”lipidmottagningar” som kan konsulteras redovisas nedan.

1. Lipidmottagningen, Metabolcentrum M71, Endokrinologkliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge.
2. Kardiovaskulära riskmottagningen, Hjärtkliniken, Danderyds sjukhus.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar

Källa

1. Clinical guidelines and evidence of review for familial hypercholesterolemia: the identification and management of adults and children with familial hypercholesterolemia. 2008. National Institutes of Health and Clinical Exellence (NICE)
2. Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, McDowell I, Durrington P, et al. Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J. 2008 Nov;29(21):2625-33. PubMed
3. Versmissen J et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolemia: a long term cohort study. BMJ 2008;337:a2423.
4. Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. NIH publication 02-5215, 2002. 284 sidor. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
5. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004;110:227-239. NCEP report
6. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, O'Donnell CJ, Coady S, Robinson J, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the assessment of cardiovascular risk. JACC Epubl 12 nov 2013. PubMed
7. Lipid modification. Cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. (236 sidor). NICE clinical guideline 67, may 2008
8. Lipid modification. Cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. NICE guideline. Draft for consultation February 2014. NICE
9. Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a. PubMed
10. Nordic Referens Interval Projekt
11. Neil A, Humphries S. Statins in familial hypercholesterolaemia: LDL cholesterol should be lowered by at least 50% from baseline (editorial). BMJ 2008;337:a3041.
12. Kastelein et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-43.) Fulltext
13. Jones et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin, versus Atrorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152-160. PubMed
14. Frick MH et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1982;317:1237–1245. PubMed
15. Rubins H et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart diseasein men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention. Trial Study Group. N Engl J Med. 1999;341:410–418.
    

Några studier rörande lipidsänkare och patienter med höga kolesterolvärden.

• V Athyros, A Papageorgiou, H Hagikonstantinou, G Papadopoulos, C Zamboulis, A Kontoponlos. Combined treatment with pravastatin and gemfibrozil in patients with refractory familial combined hyperlipidemia. Drug Invest, 7 (1994), pp. 134–142.
• Ballantyne CM, Miller E, Chitra R. Efficacy and safety of rosuvastatin alone and in combination with cholestyramine in patients with severe hypercholesterolemia: a randomized, open-label, multicenter trial. Clin Ther 2004;26:1855-1864. PubMed
• Ballantyne CM, Abate N, Yuan Z, King TR, Palmisano J. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin Study. Am Heart J 2005;149:464-473. PubMed
• Ballantyne CM, Bertolami M, Hernandez Garcia HR, Nul D, Stein EA, et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol using Rosuvastatin therapy (MERCURY II). Am Heart J. 2006 May;151(5):975.e1-9. PubMed
• Betteridge DJ, Bhatnager D, Bing RF, Durrington PN, Evans GR, Flax H, et al. Treatment of familial hypercholesterolaemia. United Kingdom lipid clinics study of pravastatin and cholestyramine. BMJ. 1992 May 23;304(6838):1335-8. PubMed
• Davidson MH, McGarry T, Bettis R, Melani L, Lipka LJ, LeBeaut AP, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2002 Dec 18;40(12):2125-34. PubMed
• Gagné C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M, et al.. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1084-91. PubMed
• Goldberg RB, Guyton JR, Mazzone T, Weinstock RS, Polis A, Edwards P, et al. Ezetimibe/Simvastatin vs Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolemia: The VYTAL study. Mayo Clin Proc. 2006 Dec;81(12):1579-88. PubMed
• Hedman M, Matikainen T, Föhr A, Lappi M, Piippo S, Nuutinen M, Antikainen M. Efficacy and safety of pravastatin in children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia: A prospective clinical follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr;90(4):1942-52. Epub 2005 Jan 18. PubMed
• Knopp RH, Gitter H, Truitt T, Bays H, Manion CV, Lipka LJ, et al. Effect of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J. 2003 Apr;24(8):729-41. PubMed
• Leiter LA, Rosenson RS, Stein E, Reckless JP, Schulte KL, Schleman M, et al. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in high-risk patients with hypercholesterolemia: Results of the Polaris study. Atherosclerosis. 2007 Oct;194(2):e154-64. Epub 2007 Jan 16. PubMed
• Simons LA. Simvastatin in severe primary hypercholesterolemia: efficacy, safety, and tolerability in 595 patients over 18 weeks. The Principal Investigators. Clin Cardiol. 1993 Apr;16(4):317-22. PubMed
• Smit J et al. Long term efficacy and safety of simvastatin in patients with familial hypercholesterolaemia. Diabetes, Nutrition and Metabolism 1990;3:225-230.
• D. Yeshurun, H. Hammud, D. Keren, J.E. Naschitz. Ciprofibrate-statin combination as third line therapy for severe resistant combined hyperlipidemia patients. Atherosclerosis 2000;151:155.