Avancerade lipidrubbningar – utredning och behandlingsrekommendation
Sammanfattning
"Avancerade lipidrubbningar" brukar definieras som LDL-kolesterol ≥5 mmol/l, totalkolesterol ≥7,5 mmol/l och/eller triglycerider, TG >5 mmol/l. Mycket höga kolesterolvärden har ofta en genetisk bakgrund och utredning av anhöriga ska övervägas (kaskadscreening). Livsstilsåtgärder (kost, motion, rökstopp) har stor betydelse vid avancerade lipidrubbningar, men ska i regel kompletteras med läkemedelsbehandling.
Personer med mycket höga kolesterolvärden löper hög risk att drabbas av aterosklerotiska hjärt-kärlkomplikationer relativt tidigt i livet och statinbehandling bör starta tidigt om möjligt. Detta gäller särskilt familjär hyperkolesterolemi, FH. Sekundärprevention med kraftfull behandling av mycket höga LDL är särskilt viktig efter kärlkomplikation (till exempel hjärtinfarkt, stroke eller perifer artärsjukdom). Vid FH eller LDL ≥5 mmol/l är risken för kardiovaskulär död ökad. Vid handläggning av patienter med avancerade lipidrubbningar får man väsentligen förlita sig på observationella studier och konsensus. Behandling med högpotenta statiner, ofta kombinerat med andra lipidsänkande läkemedel, rekommenderas för dessa patienter. Dosberoende muskelbiverkningar kan dock förorsaka problem.
Det finns en association mellan aterosklerotisk sjukdom och förhöjda triglycerider men förhöjda triglycerider anses inte orsaka hjärt-kärlsjukdom. I första hand ska man behandla samtidig hyperkolesterolemi med statiner och åtgärda orsaker till (oftast) sekundärt förhöjda triglycerider. Mycket höga triglycerider (>10 mmol/l) ska behandlas med fettreducerad kost och alkoholstopp för att förebygga pankreatit. Tillägg av fibrater kan prövas. Mycket höga triglycerider bör utredas av specialist.
Lp(a) är en lipidfraktion med oklar funktion. Koncentrationen är starkt snedfördelad i en population. Höga nivåer ökar risken för hjärt-kärlsjukdom och aortastenos. Det finns för närvarande ingen effektiv läkemedelsbehandling. Intensifierad behandling av övriga kardiovaskulära riskfaktorer är därför ofta motiverad vid hög–mycket hög risk.
Hyperkolesterolemi
Riktlinjer
Översikter rörande lipidrubbningar har givits ut sedan flera år av AHA/ACC i USA [1] och av NICE i Storbritannien [2]. Europeiska kardiologföreningen har givit ut uppdaterade allmänna riktlinjer senast 2019 [3]. Det finns översikter rörande familjär hyperlipidemi [4,5] och familjär blandad hyperlipidemi [6].
Definition – mycket höga lipidvärden
Det finns ingen allmänt accepterad definition på ”avancerade lipidrubbningar”. En kolesterolnivå över 99:e percentilen (Tabell 1) talar för familjär (ärftlig) hyperkolesterolemi. TG över 5,7 mmol/l och/eller kraftig stegring efter måltid talar för ärftlig rubbning under förutsättning att sekundär orsak har uteslutits [5]. Mycket högt LDL-kolesterol avser i detta dokument värden ≥5 mmol/l (190 mg/dl) [3], vilket motsvarar ett ”mycket högt” totalkolesterol ≥7,5 mmol/l (285 mg/dl) [5]. I lägre åldrar är gränserna lägre, se Tabell 1. LDL-kolesterol enligt Friedewalds formel kan inte beräknas korrekt när TG överstiger cirka 4 mmol/l och rapporteras då inte om laboratoriet använder formeln.
Ålder | 18–30 år | 31–50 år | >50 år |
---|---|---|---|
Övre 99:e percentilen. Ingen skillnad mellan könen. | |||
Totalkolesterol LDL-kolesterol Triglyerider | 6,4 4,6 4,1 | 7,2 5,0 4,8 | 8,2 5,6 5,4 |
Nedre 99:e percentilen | |||
HDL-kolesterol | 0,68 (män) | 0,84 (kvinnor) |
Bakgrund dyslipidemier med mycket högt kolesterol
Det finns flera kända ärftliga orsaker till mycket höga kolesterolvärden [3,4]. Dessutom ser man relativt ofta mycket höga värden utan att något av nedanstående tillstånd kan påvisas.
Dyslipidemi, avvikande blodfettsnivåer i blodet, är relativt vanligt och kan vara genetiskt betingad, så kallad primär dyslipidemi, eller vara sekundär till livsstilsfaktorer (till exempel kost, alkohol), andra sjukdomar (till exempel nefrotiskt syndrom, hypotyreos) eller läkemedelsbehandling. Patientens blodfettsvärden kan också vara en kombination av en ofördelaktig genetisk disposition och metabol samsjuklighet (till exempel diabetes).
De vanligaste primära dyslipidemierna och deras ungefärliga förekomst i västerländsk befolkning [3,8,9]:
- Familjär kombinerad hyperlipidemi 1/100–200.
- Familjär hyperkolesterolemi (FH), heterozygot autosomalt dominant 1/300.
- Ovanliga familjära dyslipidemier med varierande ärftlighetsmönster 1/104–106.
Familjär kombinerad hyperlipidemi (ICD-kod E78.2)
Detta är den vanligaste familjära lipidrubbningen. Orsakas av USF1 genen som styr aktiviteten av >1 000 gener, varav flera bestämmer kroppens fettnivåer. Leder sällan till mycket höga kolesterolvärden och patienterna uppvisar oftast måttligt förhöjda triglycerider med stor variation från ett tillfälle till annat. Prevalens 1–2 procent, omkring 10 procent hos patienter med hjärtinfarkt. Association till glukosintolerans och diabetes, fettlever och metabolt syndrom. Vanligen måttligt förhöjda nivåer av totalkolesterol (6,0–8,0 mmol/l) och/eller triglycerider (2,5–5,5 mmol/l). HDL är ofta sänkt.
Familjär heterozygot hyperkolesterolemi, FH (ICD-kod E78.0A)
FH leder ofta till kraftig hyperkolesterolemi från unga år och obehandlade löper personerna som grupp en cirka tiofaldigt ökad risk att utveckla kardiovaskulär sjukdom jämfört med normalpopulationen. 50 procent av män drabbas av koronarsjukdom före 50 års ålder, 30 procent av kvinnor före 60 års ålder. Den individuella variationen i kardiovaskulär sjuklighet är dock förvånansvärt stor i gruppen trots höga kolesterolvärden. FH orsakas av en mutation i en av de tre generna för LDLR, APOB eller PCSK9. Det finns fler än 1 600 mutationer beskrivna men många är fortfarande okända. Ärftlighetsgången är autosomalt dominant. I Sverige finns uppskattningsvis 30–40 000 personer med sjukdomen. Mindre än 10 procent av drabbade personer i Sverige har fått diagnosen fastställd. I ett amerikanskt material var kolesterol 7,8–12,9 mmol/l före behandling. Ju högre värde på totalkolesterol eller LDL desto större sannolikhet för FH.
Kaskadtestning
Släktingar till FH patienter ska screenas för att identifiera anlagsbärare. Socialstyrelsen fastslog 2015 att screening ska ges hög prioritet. Patientföreningen för FH har ett informationsmaterial som kan vara till hjälp i kaskadscreeningsprocessen (www.fhsverige.se). Det finns två vedertagna kliniska verktyg för diagnos: Simon Broome och Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) criteria/score [3].
Simon Broome och Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) criteria/score »
En person som uppfyller Simon Broome-kriterier för säker eller misstänkt FH eller DLCN score >5 kan remitteras till specialklinik för utredning. FH är en klinisk diagnos och genetisk utredning är endast positiv i två av tre fall med FH.
Till remiss för genetisk testning »
Homozygot FH är mycket sällsynt, 1 per miljon och leder till hjärt-kärlsjukdom före 20 års ålder. Gruppen utmärks av LDL-kolesterol >13 mmol/l hos vuxna, >11 mmol/l hos barn och ungdomar.
Polygen hyperkolesterolemi (ICD-kod E78.0)
Detta tillstånd kan leda till mycket höga kolesterolnivåer men är mer godartat än FH. Ingen enkel ärftlighetsgång. Långsam LDL-eliminering leder till LDL >4,9 mmol/l men sällan så höga värden som vid FH. Senxantom förekommer ej. Ökad förekomst av tidig ateroskleros ses hos patienter och anhöriga. Behandlas med statiner.
Skattning av kardiovaskulär risk
LDL ≥5 mmol/l eller total-kolesterol ≥8 mmol/l definieras av SCORE2 som hög risk (>10 % risk för kardiovaskulär händelse inom 10 år). SCORE2/SCORE2-OP bör inte användas för riskberäkning vid FH [3,5]. En fransk riskmodell för FH har publicerats [10].
Klinisk bild vid dyslipidemi
Kraftigt avvikande lipidvärden kan yttra sig som hudmanifestationer. Vanligtvis saknas tecken på själva lipidrubbningen utan sjukdomen manifesterar sig laboratoriemässigt. Utmärkande för den primära dyslipidemin är ung debutålder, ofta kraftigt avvikande lipidvärden och tydligt ärftlighetsmönster.
Samtidigt bör diagnoskriterier enligt DLCN eller Simon Broome beräknas »
Statusfynd som är (patognomona för FH)/förenliga med hyperkolesterolemi:
- Senxantom (på sträcksenorna på fingrar, armbåge, knä och akillessenan).
- Korneal arkusring (arcus cornealis) före 45 års ålder.
- Xantelasma (runt ögat).
Statusfynd förenliga med hypertriglyceridemi:
- Eruptiva/tuberösa xanthom.
- ”Lipemiskt prov” det vill säga mjölkigt vit-gul plasma som upptäcks vid blodprovstagning.
- Lipemia retinalis (fynd vid ögonläkarundersökning).
- Pankreatit (4–10 % av alla pankreatiter är orsakade av höga triglycerider).
Utredning och provtagning vid avancerade lipidrubbningar
Diagnostik av de primära dyslipidemierna utgår från patientens anamnes och lipidvärden i första hand.
- Aterosklerotisk sjukdom hos man <55 år eller kvinna <60 år.
- Släkting med tidig aterosklerotisk sjukdom.
- Senxantom, även förekomst i släkten.
- LDL ≥5,0 mmol/l (vuxen); ≥3,8 mmol/l (barn).
- Förstagradssläkting med känd FH.
Det är ofta svårt att skilja en primär från en sekundär dyslipidemi enbart på patientens blodfettsvärden. En utredning av en primär dyslipidemi kräver anamnestiska uppgifter inklusive släkthistoria. Sekundär hyperkolesterolemi på grund av hypotyreos och nefrotiskt syndrom ska uteslutas, liksom yttre faktorer relaterade till levnadsvanor, kost, vissa läkemedel eller annat substansbruk. Leversjukdom med gallstas kan leda till xantombildning och skenbart höga LDL på grund av ackumulation av ett särskilt lipoprotein (lipoprotein X). Andra sjukdomar som enda förklaring till mycket höga kolesterolvärden förekommer knappast.
Anamnestiska uppgifter
- Hereditet: autosomalt dominant/recessivt mönster. Förhöjda lipider; kardiovaskulär sjuklighet.
- Ålder vid sjukdomsdebut/diagnos.
- Kost. Specialdieter som LCHF/ägg [11]. Alkoholintag.
- Läkemedel.
- Metabol samsjuklighet.
Status
- Hjärtstatus. Kärlstatus med bedömning av biljud över stora kärl och perifera pulsar. Blodtryck i båda armar. BMI. Sök efter hudmanifestationer på dyslipidemi (se ovan).
Blodprover, fastande
- Blodstatus.
- Kolesterol, HDL, LDL, triglycerider (TG) (8 timmars fasta).
- Utför minst två mätningar av lipidstatus vid mycket höga värden. Analytisk och biologisk variabilitet är sammantaget 15–20 procent för kolesterolanalyser [1]. LDL-värden under 1,8 mmol/l underskattas med Friedewalds formel om TG är >2 mmol/l. Karolinska universitetslaboratoriet och Unilabs använder Friedewalds formel för att beräkna LDL.
- Kreatinin, Na, K, U-alb/krea (dag).
- ALAT, TSH, fritt T4.
- Faste-glukos, HbA1c (vid typ 2-diabetes/metabolt syndrom).
- Bestämning av Apo B/Apo A1 enligt lokal rutin.
- Lp(a) ska mätas minst en gång vid utredning av dyslipidemi plus tidig arteriosklerotisk händelse och/eller hög hjärt-kärlrisk.
Utvidgad testning är ofta nödvändig för att karaktärisera ovanliga primära dyslipidemier. Karolinska universitetslaboratoriet har flera specialanalyser. Analyserna kräver att remisställaren har kunskap om lipoprotein-metabolismen för att kunna tolka svaret.
Uppföljning
Även vid ringa misstanke på aterosklerossjukdom bör patienten utredas för att bekräfta eller utesluta diagnosen. Kolesterolnivåerna kontrolleras med cirka 2–3 års intervall.
Om utredningen talar för primär (ärftlig) lipidrubbning, bör patienten informeras, samt erbjudas behandlingsråd och kaskadscreening för utredning av lipidstatus hos släktingar. Kaskadtestning kan ske i primärvården. Patienten kan även remitteras till hjärt-kärlmottagning eller lipidmottagning.
Provtagning på barn bör ske när behandling kan övervägas och i samarbete med barnläkare.
Levnadsvanor
Information till patient och familj ska ges vid konstaterat fall av FH och andra lipidrubbningar. Livstilsinsatser omfattar samma moment som för patienter med hjärt-kärlsjukdomar. Rökstopp är mycket viktigt. Dietist bör sköta kostinformationen. Träningsprogram initieras vid behov.
Goda levnadsvanor kan sänka kolesterolnivåerna med 10–20 procent, men detta bör i allmänhet kombineras med läkemedel.
Läkemedelsbehandling – statiner och ezetimib
Statinbehandling erbjuds när diagnos ställts eller när mycket höga kolesterolvärden dokumenterats, oberoende av eventuella aterosklerotiska manifestationer. Vid FH bör läkemedelsbehandling starta i 6–10-årsåldern [4]. Kostråd och livsstilsåtgärder kan påbörjas vid lägre ålder.
Europeiska kardiologföreningen, ESC, rekommenderar LDL-värden under 1,4 mmol/l och minst 50 procent minskning av LDL vid mycket hög risk. Vid hög risk rekommenderas LDL under 1,8 mmol/l och minst 50 procent minskning av LDL. FH-patienter med bedömd mycket hög risk föreslås ett LDL-mål under 1,4 mmol/l även i primärprevention [3]. Behandling med potenta statiner i hög dos är förstahandsalternativ för primär- och sekundärprevention vid mycket höga kolesterolvärden och förväntas ge 50–55 procent LDL-sänkning [12]. Tillägg av ezetimibe ger ytterligare cirka 20 procent minskning av LDL [13]. PCSK9-hämmmare blir ej sällan aktuella med de skärpta LDL-målen.
Behandlingen hos vuxna inleds med potent statin (atorvastatin 40–80 mg eller rosuvastatin 20–40 mg) [4]. Behandlingsmålet kräver i regel tillägg av ezetimib [3]. Personer som får biverkningar av atorvastatin kan ibland klara lågdosbehandling med rosuvastatin, se nedan.
Behandlingsrekommendationerna vid ärftliga lipidrubbningar bygger på registerstudier och konsensus [1-5,14]. Det finns visst stöd för primärpreventiv behandling av personer i högre ålder (80–85 år) utan andra riskfaktorer än mycket högt kolesterol.
Behandling med statiner i maximalt rekommenderade doser + ezetimib kan förväntas leda till LDL <2,5 mmol/l (primärprevention) för personer med ursprungsvärde LDL cirka 7 mmol/l. I sekundärprevention är LDL-målet <1,4 svårt att nå vid ett utgångsvärde >5 mmol/l. Med PCSK9-hämmare (se nedan) kan målet nås teoretiskt med startvärden under 10 mmol/l. Det finns emellertid relativt stora variationer i behandlingssvaret.
Biverkningar och orsaker till dåligt svar på kolesterolsänkande behandling
Den vanligaste förklaringen till bristande effekt av statiner är dålig följsamhet [3]. Muskelsymtom är ofta dosrelaterade och anges av minst 10 procent av patienterna i rutinsjukvård. Orsakssambandet med statin bör fastställas eftersom symtom ofta även ses med placebo.
Bedömning av statin-associerade-muskelsymtom kan underlättas av SAMS-skalan [15], som finns här »
Tillfälligt behandlingsavbrott (3–4 veckor) är lämpligt för att visa om symtomen försvinner. CK eller myoglobin i plasma kontrolleras vid mer uttalade symtom. En ökning av värdet >3 gånger normalvärdet ska följas upp. Man bör byta från atorvastatin till rosuvastatin alternativt från rosuvastin till atorvastatin i låga doser med mycket långsam upptitrering (månader).
Allvarlig form av immunologisk myopati med rabdomyolys och mycket höga CK eller myoglobin ses hos cirka 1/10 000. Dessa patienter ska remitteras akut till sjukhus och kräver ofta intensivvård/dialys och immunosuppressiv behandling [16].
Övrig läkemedelsbehandling
Fibrater kan vara indicerade vid kombinerad hyperlipidemi. PCSK9-hämmare har god effekt vid FH. Tillägg av ezetimib eventuellt även resiner (kolestyramin, kolestipol eller kolesevelam) kan övervägas vid svårbehandlad hyperkolesterolemi.
Fibrater
Det vetenskapliga underlaget för att minska risken genom tillägg av fibrater till statiner är svagt. Tillägg av fibrat till statin ökar risken för biverkningar.
PCSK9-hämmare
En majoritet av patienter med mycket höga kolesterolvärden når inte dagens målvärde med statiner och ezetimib. Läkemedlen evolukomab (Repatha) och alirokumab (Praluent) är monoklonala antikroppar som bromsar nedbrytningen av LDL-receptorer i levern. Preparaten ges subkutant varannan eller var fjärde vecka. Säkerhetsprofilen är mycket god. Tillägg av PCSK9-hämmare till statiner ger en ytterligare halvering av LDL [17,18].
Praluent och Repatha subventioneras för patienter med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL ≥1,8 mmol/l, samt hos patienter med heterozygot FH som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har LDL ≥2,6 mmol/l. Repatha subventioneras också för patienter med homozygot FH. Praluent och Repatha subventioneras även för patienter med diabetes mellitus och organskada (mikroalbuminuri, retinopati eller neuropati), eller minst tre viktiga riskfaktorer, eller tidig debut av typ 1 diabetes mellitus med lång duration, som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l.
PCSK9-hämmare ska sättas in av specialist i invärtesmedicin, kardiologi, neurologi eller endokrinologi. Uppföljning och fortsatt kontroll av behandling under stabila förhållanden i Region Stockholm sker numera i primärvården.
Inklisiran (Leqvio) är en ny klass av PCSK9-hämmande läkemedel. En siRNA oligonukleotid (small-interfering RNA) blockerar mRNA som styr produktionen av PCSK9 i hepatocyterna. Nedbrytningen av LDL-receptorer bromsas och upptaget av LDL-kolesterol från blodbanan ökar.
Leqvio har likartade effekter på LDL-nivåer som de monoklonala antikropparna men är ännu ej klart dokumenterat avseende effekt på hjärt-kärlsjukdom. Inklisiran är ett rekvisitionsläkemedel som administreras i sjukvården. Specialist i invärtesmedicin, kardiologi, neurologi eller endokrinologi beslutar om insättning. NT-rådet rekommenderar att preparatet kan ges till samma patientkategorier som omfattas av subvention av Praluent/Repatha, se ovan [19].
I en studie (Orion 9) på 482 patienter med FH och LDL >2,6 mmol/l trots maximal statindos +/- ezetimib gavs inklisiran subkutant, initialt, efter 3 månader och därefter var 6:e månad. Efter knappt två år minskade LDL 40 procent i behandlingsgruppen [20]. Orion-10 och 11 inkluderade 3178 patienter med aterosklerotisk sjukdom eller riskfaktorer för detta och förhöjd LDL trots maximal tolererad dos av lipidsänkare. Inklisiran minskade LDL med cirka 50 procent [21].
Outcomestudier pågår. I Orionstudierna såg man kardiovaskulära händelser hos 7,4 procent som fått inklisiran i 18 månader och hos 9,5 procent hos övriga (HR 0,74, KI 0,58–0,94) [22].
Omega-3-fettsyror
Dessa har ingen plats i behandlingen av mycket höga kolesterolvärden.
Evinakumab (Evkeeza)
Evinakumab är en monoklonal antikropp som hämmar angiopoetin-like protein 3. Effekten är inte beroende av LDL-receptorn. Angiopoetin-like protein 3 hämmar lipoprotein- och endotelielipas och ökar TG och kolesterol. Individer med genetisk förlust av funktionen visar låga lipidvärden och en lägre kardiovaskulär risk. Medlet är godkänt av EMA för behandling av homozygot FH. NT-rådet har beslutat om nationell samverkan. TLV har givit låg prioritet (nivå 3) på grund av medlets höga pris.
Sextiofem patienter med homozygot FH randomiserades till infusion evinakumab eller placebo. Aktiv behandling gav en LDL-minskning på 49 procent [23].
Evinakumab eller placebo gavs till 272 patienter med otillfredsställande effekt trots maximal lipidsänkande behandling inklusive PCSK9-hämmare. Aktiv behandling gav dosberoende LDL-sänkning mellan 24 och 56 procent [24].
Framför allt effekt på kolesterol | LDL-kolesterol | HDL-kolesterol | Triglycerider |
---|---|---|---|
Statiner (a) | ↓ 20–50 | ↑ 1–10 | ↓ 10–40 |
Ezetimib | ↓ 18 | ↑ 3 | ↓ 8 |
Evolukumab/alirokumab | ↓ 50 | ↑ 5–8 | ↓ 0–10 |
Inklisiran | ↓ 40–50 | ↑ 5 | ↓ 13 |
Gallsyrebindare/resiner (b) | ↓ 10–25 | ↑ 3–9 | |
CETP-hämmare (c) | ↓ 20–40 | ↑ 50–100 | |
ANGPTL3-h (evinacumab) (d) | ↓ 50 | ↓ 31 | ↓ 53 |
Framför allt effekt på triglycerider | LDL-kolesterol | HDL-kolesterol | Triglycerider |
---|---|---|---|
Fibrater (a) | ↓ 10–20 | ↑ 10–20 | ↓ 50 |
Omega 3, 4 g/dag | ↓ 20 | ||
Volanesorsen (e) | ↓ 77 [26] | ||
Nikotinsyra (f) | ↓ 0–10 | ↑ 30–70 | ↓ 20–90 |
- Sänker TG mer effektivt vid höga TG-nivåer.
- Ökar TG och är kontraindicerade vid TG >4,5 mmol/l.
- Cholesteryl ester transfer protein (CETP) hämmare. Försämrad prognos i kliniska studier.
- Angiopoetin-like protein 3 (ANGPTL3) hämmare. Effekten studerad som tillägg till statiner+/-PCSK9-hämmare.
- Volanesorsen (Waylivra) är godkänt av EMA för behandling av familjär chylomikronemi som ej svarat på annan behandling.
- Uttalad effekt vid låga HDL/höga TG. Nikotinsyra ej längre godkänt i Europa. Se översikt [27].
Graviditet och amning
Statiner ska inte användas under graviditet eller amning. Vid FH och graviditet bör behandlingsstrategi diskuteras med specialist. Fertila kvinnor med LDL-kolesterol ≥5 mmol/l och högt HDL-kolesterol (>2,0 mmol/l) utan påvisad FH eller riskfaktorer behandlas normalt inte före menopausen. Förekomst av riskfaktorer såsom rökning, hypertoni, bukfetma eller hjärt-kärlsjukdom hos yngre släktingar talar för behandling även av fertila kvinnor.
Aferesbehandling
Detta är en variant av hemoperfusion som bör erbjudas individer med homozygot FH och kan bli aktuellt vid heterozygot FH vid intolerans mot lipidsänkare. Patienterna kontrolleras vid Lipidmottagningen, Karolinska, Huddinge och behandlingen genomförs vid Transfusionsmedicinska enheten.
Lipoprotein(a)
(ICD-kod: Hyperlipoproteinemi (a) E78.0W)
Europeiska kardiologföreningen har givit ut ett konsensusdokument rörande Lp(a) [28]. Lp(a) är en LDL-partikel kopplad till plasminogen (utan enzymaktivitet). Den kemiska strukturen varierar starkt mellan olika individer vilket påverkar den uppmätta koncentrationen i blodprov. Lp(a)- och LDL-partikeln innehåller vardera 1 molekyl ApoB. Lp(a) anses mera aterogen än LDL [29]. Analys av koncentrationer Lp(a) bör uttryckas som mmol/l.; sambandet är inte linjärt (ungefärlig omräkningsfaktor är 210 x g/l ≈ nmol/l. Nivån styrs i hög uträckning av genetik och är starkt snedfördelad; Lp(a) <50 nmol/l (≈ <0,3 g/l) anses representera låg risk, >100 nmol/l (≈ >0,5 g/l) förhöjd risk och >210 nmol/l (≈ >1,0 g/l) hög – mycket hög risk (cirka 5 procent av befolkningen). Hos en patient med hög risk utöver Lp(a), till exempel orsakad av högt LDL, är riskökningen kraftigare. Högt Lp(a) är associerat till ökad risk för aortastenos. Lp(a) bör mätas på alla individer en gång i livet, och i synnerhet vid påvisad eller hög risk för aterosklerotisk sjukdom (familjär hyperkolesterolemi), samt vid aortastenos. Specifik Lp(a)-sänkande behandling saknas i nuläget. Statinbehandling har visat motstridiga effekter. Evolucumab minskade Lp(a) med 27 procent och alirocumab med 23 procent [30]. Nivåerna påverkas ej av kost eller träning. Vid höga–mycket höga värden av Lp(a) rekommenderas goda levnadsvanor och intensifierad behandling av andra kardiovaskulära riskfaktorer, särskilt hos patienter med etablerad aterosklerossjukdom. Kaskadtestning bör ske i utvalda fall.
Hypertriglyceridemi
Definitioner (fastevärden)
Triglycerider (TG) i plasma bestäms som glycerol efter hydrolys.
- Referens, TG <1,7 mmol/l.
- Måttlig hypertriglyceridemi, TG= 1,7–9,9 mmol/l.
- Uttalad hypertriglyceridemi, TG ≥10 mmol/l.
Översikter rörande höga triglycerider och deras behandling, se [3,4,31]. Genomgången nedan inkluderar ”icke avancerad” hypertriglyceridemi då det inte går att klart definiera och utesluta dessa patienter från texten.
Bakgrund
Hypertriglyceridemi kännetecknas av höga very low density-lipoprotein (VLDL) partiklar och/eller chylomikroner (i engelsk litteratur triglyceride-rich lipoprotein, TRL). De syntetiseras i levern och tarmen (chylomikroner enbart i tarmen) och har en komplex metabolism [32]. VLDL bryts ned av lipoproteinlipas (LPL) som finns i pankreas, lever och endotel. Chylomikroner ger plasma ett mjölkigt utseende och detta ses i ökande grad vid TG >5 mmol/l. Höga värden av VLDL kan ge opalescent plasma.
TG påverkas av kost och provtagning ska ske fastande. Förhöjda TG-värden (>1,7 mmol/l) ses hos cirka 10 procent.
Triglycerider och kardiovaskulär risk
Det finns ett statistisk samband mellan aterosklerotisk sjukdom och förhöjda TG men höga TG orsakar inte ateroskleros [33]. TG-värden ingår inte i riskekvationen SCORE2. Personer med mycket höga TG (och normalt kolesterol) har ingen ökad hjärtinfarktrisk.
Aterogen effekt tycks kopplad till kolesterolinnehållet i TG-rika lipoproteiner och till vissa nedbrytningsprodukter till dessa. Efter LPL-verkan på VLDL återstår små kolesterolrika partiklar som kan penetrera kärlväggen. Chylomikronerna kan inte tas upp av kärlen.
Höga triglycerider är associerade till faktorer med potentiell negativ effekt och ökad risk för kardiovaskulära komplikationer, t.ex. låg HDL-kolesterol, insulinresistens, koagulationspåverkan och inflammation.
Primär hypertriglyceridemi
Primär, genetiskt orsakad, hypertriglyceridemi är sällsynt men är vanligaste orsaken till mycket höga TG (>10 mmol/l). Det är vanligt att sekundära orsaker bidrar och patienter med vissa genetiska defekter är mera känsliga för läkemedel och andra faktorer, se nedan.
Sekundär hypertriglyceridemi
Vid fynd av förhöjda TG ska alltid sekundära orsaker misstänkas, ibland utredas och behandlas (Tabell 3). Ofta kan man påvisa multifaktoriell genes och vid fastevärden mellan 5–10 mmol/l kan man misstänka att genetiska faktorer bidrar.
Hypertriglyceridemi indikerar ofta metabol dysfunktion som kan åtgärdas eller lindras i många fall, alternativt får TG-värdet accepteras på grund av att till exempel viss läkemedelsbehandling måste prioriteras.
Tabell 3. Orsaker till sekundär hypertriglyceridemi
- Tillstånd med insulinresistens (diabetes mellitus typ 2, obesitas, metabolt syndrom, fysisk inaktivitet, icke-alkoholorsakad fettlever (NAFLD), HIV, kronisk inflammation).
- Läkemedel (steroider, androgena preparat, östrogen, vissa HIV-medel, olanzapin/clozapin, tamoxifen, oselektiva betablockare, tiazider med flera).
- Kronisk njursjukdom. Hemodialys.
- Graviditet.
- Ökat intag av glukos och/eller alkohol.
- Hypotyreos. I regel ses även höga kolesterolvärden.
Obesitas och triglycerider (VLDL). Obesitas innebär ökad risk för kardiovaskulära komplikationer men sambanden är komplexa [34]. Detta kan förklaras av association till bland annat hypertoni, insulinresistens (diabetes), dyslipidemi, sömnapné. Dyslipidemin kännetecknas av måttlig ökning av TG och en sänkning av HDL. Viktminskning ger en tydlig effekt på TG och VLDL. Semaglutid i hög dos, 2,4 mg/v sc i 16 månader gav en viktminskning på 15 procent och minskning av TG/VLDL på 24 procent [35]. Bariatrisk kirurgi minskade vikten, 35 procent på 12 år och TG med 45 procent [36]. Det är oklart om minskad sjuklighet efter effektiv behandling av obesitas kan härledas till förbättrade lipidvärden. Lipiderna (med undantag av höga kolesterol/LDL) har en underordnad betydelse i valet av terapi.
Primär hypertriglyceridemi – Familjära tillstånd med måttligt förhöjda TG
Familjär kombinerad hyperlipidemi (ICD-kod E78.2). Se ovan under avsnitt Hyperkolesterolemi.
Hypoalfalipoproteinemi (ICD-kod E78.6). Ses hos cirka 1 procent av befolkningen. Lågt HDL-kolesterol och lätt ökad risk för tidig koronarsjukdom. Tangiers sjukdom är en mycket sällsynt homozygot variant (ABCA1-genen) med extremt lågt HDL-kolesterol.
Familjär hypertriglyceridemi (ICD-kod E78.1). Ökning av TG men normala kolesterolnivåer. Prevalens 1–2 procent. Oklar ärftlighetsgång. Kliniska tecken på lipidrubbning saknas. Lätt–måttlig ökning av TG i fasta, 2–6 mmol/l, med tämligen kraftig ökning efter kolhydratrik måltid eller alkoholintag. VLDL-kolesterol är måttligt–kraftigt förhöjt. LDL- och HDL-kolesterol vanligen sänkta. Heterozygoti av gener uppräknade under hyperchylomikronemi nedan kan spela in. Differentialdiagnos är familjär hyperglycerolemi (glycerolkinasbrist) på grund av enzymdefekt som leder till defekt upptag av glycerol i fettväven och till falskt förhöjda TG vid plasmamätning.
Familjära tillstånd med kraftigt förhöjda faste-TG (>10 mmol/l)
Familjär hyperchylomikronemi (ICD-kod E78.3). Prevalens <0,1 procent. Avsaknad av eller brist på lipoproteinlipas. Genetisk testning visar homozygoti eller sammansatt heterozygoti i en eller flera av fem gener (LPL, APOC2, APOA5, LMF1, GPIHBP1). Autoantikroppar mot GPIHBP1 finns också beskrivet. Tillståndet leder till defekt nedbrytning av VLDL och chylomikroner med faste-TG, >10 mmol/l och med stark ökning efter måltid. Kliniskt ses ofta leverförstoring och recidiverande pankreatiter. Eruptiva xantom över thorax liksom xerostomi och xeroftalmi förekommer. Ingen ökad risk för koronarsjukdom. Plasma är mjölkvit. Kvinnor med graviditetsönskan behöver förberedas och erhåller plasmaferes under graviditet.
Primär dysbetalipoproteinemi (ICD-kod E78.2). Prevalens cirka 0,02 procent. Orsaken är troligen homozygot defekt apolipoprotein E samt ökad produktion av VLDL, det senare kan bero på diabetes typ 2. Förhöjd total-kolesterol men lågt HDL. LPL-aktivitet i plasma är normal. Diagnostik genom lipidelfores. Kliniskt ses ökad kardiovaskulär risk, tuberösa hudxantom och orangefärgade palmara striae.
Höga triglycerider och pankreatit
Nedbrytning av fettsyror via pankreaslipaser anses orsaka inflammationen. Mindre än 10 procent av pankreatiter orsakas av höga TG. Risken för pankreatit ökar långsamt från TG cirka 5 mmol/l och vid värden omkring 10 mmol/l är risken 15–20 procent [37].
Behandling av patienter med höga triglycerider
Måttligt förhöjda TG (1,7–9,9 mmol/l) behandlas primärt genom kvalificerad kostrådgivning, ökad fysisk aktivitet och viktreduktion. Läkemedel med direkt effekt på TG är sällan aktuellt. I sekundärprevention mot kardiovaskulära händelser ges i första hand statiner.
Mycket höga faste-TG (>10 mmol/l) behandlas i första hand med fettreducerad kost, viktreduktion, fysisk aktivitet och alkoholförbud. Behandling av diabetes och obesitas är viktig. Fibrater har begränsad effekt i denna patientgrupp men kan prövas. GLP1-agonister och icosapent ethyl kan övervägas i vissa fall. Volanesorsen har inte bedömts vara kostnadseffektivt av NT-rådet.
En metaanalys omfattande både statin- och icke-statinrelaterad terapi (fibrater, nikotinsyra och omega-3-fettsyror) visade en relativ riskreduktion avseende "allvarliga kardiovaskulära händelser" på 16 procent per 1 mmol/l minskad TG [38].
Tillägg av läkemedel med TG-sänkande effekt (fibrater, omega-3-fettsyror) till statiner har inte visat förbättrad prognos [39]. Ett undantag är REDUCE-IT [40] där hög dos omega-3-EPA (icosapent ethyl, Vazkepa) gav en relativ riskreduktion med 25 procent hos statinbehandlade patienter med hög eller mycket hög risk och TG-värden 1,5–5,6 mmol/l. Uppföljningstid 4,9 år. TG minskade 18 procent efter 1 år men man såg inget samband mellan TG och utfall. Användning av mineralolja som placebo har kritiserats [41] men EMA har bedömt att omega-3-EPA visade en relevant kardiovaskulär riskreduktion [42]. Vazkepa subventioneras sedan 2022 till patienter med hjärt-kärlsjukdom som trots behandling med blodfettssänkande läkemedel har förhöjda nivåer av TG.
STRENGTH-studien [43] hade samma upplägg som REDUCE-IT och rekryterade högriskpatienter med TG 2,0–5,6 mmol/l. Uppföljningstid 4,5 år. Behandling gavs med omega-3-fettsyrorna EPA+DHA, 4 g per dag. Majsolja som placebo hade ingen effekt på lipidfraktionerna. TG minskade med 20 procent; non-HDL kolesterol och APO-B minskade likvärdigt. Trots snarlika effekter på lipidvärdena i de båda studierna hade man inte någon påverkan i STRENGTH på primär end-point, som var samma som i REDUCE-IT. En tänkbar bidragande förklaring till skillnaden i utfall är negativ effekt av DHA [44]. Båda studierna visade ökad risk för förmaksflimmer med omega-3-preparaten.
Vårdkedjan för avancerade lipidrubbningar i Region Stockholm
Denna översikt ersätter inte diskussion med lipidexpert eller remiss till hjärtmottagning i osäkra fall eller svårbemästrade situationer. De särskilda lipidmottagningar som kan konsulteras redovisas nedan.
Patienter med mycket höga triglycerider bör i första hand utredas av specialist på Endokrinmottagningen, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge, se nedan.
- Endokrinmottagningen, C2:84, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge.
- DS hjärt-kärlcentrum. Kardiovaskulära riskmottagningen, Hjärtkliniken, Danderyds sjukhus.
Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar
Källa
- Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1082-e1143
- National institutes of health and clinical exellence, NICE. Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. Clinical guideline 2016
- Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188
- Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a
- National institutes of health and clinical exellence, NICE. Familial hypercholesterolaemia: identification and managementational. Clinical guideline 2019
- Bello-Chavolla OY, Kuri-García A, Ríos-Ríos M, Vargas-Vázquez A, Cortés-Arroyo JE, Tapia-González G et al. Familial combined hyperlipidemia: current knowledge, perspectives, and controversies. Rev Invest Clin .2018;70(5):224-236
- Nordic Referens Interval Projekt 2003
- Hu P, Dharmayat KI, Stevens CAT, Sharabiani MTA, Jones RS, Watts GF, et al. Prevalence of Familial Hypercholesterolemia Among the General Population and Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation. 2020;141(22):1742-59
- Beheshti SO, Madsen CM, Varbo A, Nordestgaard BG. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analyses of 11 Million Subjects. J Am Coll Cardiol. 2020;75(20):2553-66
- Gallo A, Charriere S, Vimont A, Chapman MJ, Angoulvant D, Boccara F et al; French REgistry of Familial hypERCHOLesterolemia (REFERCHOL) investigators. SAFEHEART risk-equation and cholesterol-year- score are powerful predictors ofcardiovascular events in French patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2020; 306: 41-9
- Retterstol K, Svendsen M, Narverud I, Holven KB. Effect of low carbohydrate high fat diet on LDL cholesterol and gene expression in normal-weight, young adults: A randomized controlled study. Atherosclerosis 2018; 279: 52-61
- Jones et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin, versus Atrorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152-160
- Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397
- Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M, Defesche JC, Basart DCG, Liem AH, et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolemia: a long term cohort study. BMJ 2008;337:a2423
- Hjemdahl P, Kahan T, Forslund T och Schenck-Gustafsson K. Bland de bästa läkemedlen vi har för mindre än en krona per dag. Tidningen Evidens nr 5 2017 Pdf, 3.3 MB.
- Mohassel P, Mammen AL. Anti-HMGCR Myopathy. J Neuromuscul Dis. 2018;5(1):11-20
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA et al; Fourier study investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713-22
- Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R et al; Odyssey outcomes investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): 2097-107
- NT-rådet. Leqvio (inklisiran) för behandling av hyperkolesterolemi. NT-rådets yttrande till regionerna 2022-09-28
- Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS et al; ORION-9 Investigators. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 382:1520-1530
- Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ et al; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519
- Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, Jaros MJ, Koenig W, Leiter LA et al; ORION Phase III investigators. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials. Eur Heart J. 2023 Jan 7;44(2):129-138
- Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, Hovingh GK, Kastelein JJP, Rubba P et al; ELIPSE HoFH Investigators. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;383:711-20
- Rosenson R, Burgess LJ, Ebenbichler CF, Baum SJ, Stroes ESG, Ali S et al. Evinacumab in Patients with Refractory Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;383:2307-2319
- Feingold K. Endotext. Cholesterol lowering drugs 2021
- Witztum JL, Gaudet D, Freedman SD, Alexander VJ, Digenio A, Williams KR et al. Volanesorsen and Triglyceride Levels in Familial Chylomicronemia Syndrome. NEJM 2019; 381;531-543
- Carlsson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th anniversery review. Journal of Internal Medicine 2005;258:94-114
- Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, Berglund L et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022 Oct 14;43(39):3925-3946
- Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, Burgess S, Chapman MJ, Packard CJ, Borén J. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol. 2024 Jan 23;83(3):385-395
- Alebna P, Mehta A. An Update on Lipoprotein(a): The Latest on Testing, Treatment, and Guideline Recommendations. Expert Analysis. ACC Sep 19, 2023
- Rosenson R and Eckel R. Hypertriglyceridemia in adults: Management. UpToDate (version 2021-04-09)
- Ginsburg HN, Packard CJ, Chapman MJ, Borén J, Aguilar-Salinas CA, Averna M, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies - a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2021 Sep 2;ehab551
- Rosenson RS, Davidson MH, Hirsh BJ, Kathiresan S, Gaudet D. Genetics and causality of triglyceride-rich lipoproteins in atherosclerotic cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2014; 64:2525
- Powell-Wiley TM, Poirier P, Burke LE, Després JP, Gordon-Larsen P, Lavie CJ et al; American Heart Association Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; and Stroke Council. Obesity and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association.
Circulation. 2021 May 25;143(21):e984-e1010 - Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I et al; STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002
- Adams TD, Davidson LE, Litwin SE, Kim J, Kolotkin RL, Nanjee MN et al. Weight and Metabolic Outcomes 12 Years after Gastric Bypass. N Engl J Med. 2017 Sep 21;377(12):1143-1155
- Adiamah A, Psaltis E, Crook M, Lobo DN. Systematic review of the epidemiology, pathophysiology and current management of hyperlipidaemic pancreatitis. Clinical Nutrition 2018;37:1810-1822
- Marston NA, Giugliano RP, Im K, Silverman MG, O'Donoghue ML, Wiviott SD, et al. Association Between Triglyceride Lowering and Reduction of Cardiovascular Risk Across Multiple Lipid-Lowering Therapeutic Classes: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis of Randomized Controlled Trials. Circulation 2019; 140:1308
- Ip CK, Jin DM, Gao JJ, Meng Z, Meng J, Tan Z et al. Effects of add-on lipid-modifying therapy on top of background statin treatment on major cardiovascular events: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol 2015;191:138-148
- Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB et al. for the REDUCE-IT investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22
- Helander I. Osäkerhet kring effekten av omtalad lipidsänkare. Läkartidningen 44-45/2022
- European medicines agency, EMA. Vazkepa, Assessment report 28 January 2021
- Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, Bash D, Ballantyne CM, Barter PJ et al. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Dec 8;324(22):2268-2280
- Le VT, Knight S, Watrous JD, Najhawan M, Dao K, McCubrey RO et al. Higher docosahexaenoic acid levels lower the protective impact of eicosapentaenoic acid on long-term major cardiovascular events. Front Cardiovasc Med. 2023 Aug 23;10:1229130
Några äldre studier rörande lipidsänkare och patienter med höga kolesterolvärden.
- Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, McDowell I, Durrington P, et al. Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J. 2008 Nov;29(21):2625-33
- Neil A, Humphries S. Statins in familial hypercholesterolaemia: LDL cholesterol should be lowered by at least 50% from baseline (editorial). BMJ 2008;337:a3041
- Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF et al; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-43
- Ballantyne CM, Miller E, Chitra R. Efficacy and safety of rosuvastatin alone and in combination with cholestyramine in patients with severe hypercholesterolemia: a randomized, open-label, multicenter trial. Clin Ther 2004;26:1855-1864
- Betteridge DJ, Bhatnager D, Bing RF, Durrington PN, Evans GR, Flax H, et al. Treatment of familial hypercholesterolaemia. United Kingdom lipid clinics study of pravastatin and cholestyramine. BMJ. 1992 May 23;304(6838):1335-8
- Gagné C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M, et al.. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1084-91
- Hedman M, Matikainen T, Föhr A, Lappi M, Piippo S, Nuutinen M, Antikainen M. Efficacy and safety of pravastatin in children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia: A prospective clinical follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr;90(4):1942-52. Epub 2005 Jan 18
- Knopp RH, Gitter H, Truitt T, Bays H, Manion CV, Lipka LJ, et al. Effect of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J. 2003 Apr;24(8):729-41
- Smit J et al. Long term efficacy and safety of simvastatin in patients with familial hypercholesterolaemia. Diabetes, Nutrition and Metabolism 1990;3:225-230
Senast ändrad