Beklometasondipropionat

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

Fokus för denna miljöinformation

Läkemedel för inhalation med beklometasondipropionat (BDP) utgör en prodrug, där huvudmetaboliten är beklometason-17-monopropionat (B17MP) som ger antiinflammatorisk effekt i lungorna. Fokus för denna miljöinformation ligger på den aktiva metaboliten B17MP.

Utredningsrapport Trimbow 2017

Utredningsrapport för B17MP från Trimbow (beklometasondipropionat, formoterol och glykopyrronium), inhalationsläkemedel, Chiesi Farmaceutici S.p.A., 18 May 2017, EMA/CHMP/289952/2017.

Fara

Persistens: Inga data.

Bioackumulation: Log K_ow = 3,49. Log K_ow för B17MP är över 3, vilket kräver att biokoncentrationsfaktorn i fisk beaktas. Sökanden har också åtagit sig att tillhandahålla en experimentell studie av BCF i fisk enligt OECD:s testguideline 305 i samband med uppföljning efter godkännande.

Kronisk toxicitet: Det finns data för 1 trofinivå, fisk (Pimephales promelas) NOEC 0,13 mikrog/L.

Risk

Risken, PEC/PNEC, uträknad från data i utredningsrapport från ett europeiskt perspektiv:

PEC för B17MP = 0,0018 mikrog/L.

PNEC = NOEC, 0,13 mikrog/L/10 (bedömningsfaktorn;AF) = 0,013 mikrog/L. AF 10 kan användas enligt riktlinjerna när kroniska toxicitetsdata finns för 3 trofinivåer. I utredningsrapporten presenteras endast data för fisk. Om kroniska data finns för en trofinivå, antingen fisk eller kräftdjur, ska man enligt riktlinjerna använda AF = 100. NOEC, 0,13 mikrog/L/100 = 0,0013 mikrog/L.

PEC/PNEC = 0,14 vilket ger risken låg om AF = 10. Om AF = 100 blir PEC/PNEC = 1,4 vilket ger risken medelhög.

På begäran av CHMP åtar sig sökanden att tillhandahålla de saknade uppgifterna om nedbrytning och biokoncentration senast vid utgången av år 2018.

Utredningsrapport Trimbow 2021

Utredningsrapport för B17MP från Trimbow, inhalationsläkemedel, Chiesi Farmaceutici S.p.A., 28 January 2021, EMA/93446/2021.

Fara

Persistens: "OECD 301B: Not readily biodegradable. Conclusion. Additional evaluation required. OECD 308: Emperor Lake. Water: DT₅₀ 3.0 days. Overall system: DT₅₀ 3.9 days. Conclusion. Lower dissipation. Calwich Abbey Lake. Aerobic: DT₅₀ <1 day. Anaerobic: DT₅₀ <1 day. Conclusion. Rapidly dissipated." Enligt expert bedöms B17MP vara potentiellt persistent (C. Coll, Department of Environmental Chemistry, Eawag, 2022-01-28).

Bioackumulation: Log K_ow 3,49/3,14. "Bioaccumaluation in fish. OECD 305. No bioconcentration factor calculated. Conclusion. No accumulation occurred."

Kronisk toxicitet: Det finns data för en trofinivå. "Flow-through life-cycle toxicity test with the fathead minnow (Pimephales Promelas), OECD on fish life-cycle tests, NOEC 0.13 microg/L. Conclusion: B17MP is unlikely to represent a risk. [...] However, due to the potential endocrine disrupting properties of glucocorticoids, a tailored ERA for the active metabolite of beclometasone dipropionate (pro-drug), i.e. beclometasone-17-monopropionate (B17MP), had been performed. On the basis of the tailored ERA it was concluded that beclometasone is not readily biodegradable, not toxic to fish and not expected to bioconcentrate in fish." Det är viktigt att notera att den sista meningen hänvisar till beklometason och inte till B17MP. Vilken betydelse det har för tolkningen av resultatet är oklart.

Risk

"B17MP is unlikely to represent a risk."

Artikel av Carney Almroth BM

De beräknade oktanol–vatten‑fördelningskoefficienterna för BDP, BMP (= B17MP) och fritt beklometason är 4,59, 2,88 respektive 2,04 (GlaxoSmithKline, 2013), vilket tyder på att metaboliterna har högre vattenlöslighet. BCF generellt för de tre formerna av beklometason var mellan 2,31 (låg dos) och 0,75 (hög dos). BDP togs upp av fisk men däremot inte beklometason.

Artikel av Daley-Yates PT

Administrering av BDP via inhalation gav upphov till mätbara koncentrationer av både oförändrat BDP och B17MP i plasma i en studie med 12 friska frivilliga.

Fass miljöinformation

Fass miljöinformation för BDP Oparta (BDP, formoterol) inhalationsspray från Starda Nordic ApS (hämtad 2025-12-10). "Miljöinformationen för Beklometasondipropionat (vattenfritt) är framtagen av företaget GlaxoSmithKline för Becotide, Becotide Nasal."Becotide och Becotide Nasal är avregistrerade.

Alla data i Fass miljöinformation avser BDP om inte det står något annat.

Fara

Persistens: Ämnet är inte lättnedbrytbart (3 % på 28 dagar) och det finns inga uppgifter om inneboende nedbrytbarhet. Jordmetabolism visar 21,9–61,5 % nedbrytning på 64 dagar. Vid hydrolys sker 50 % nedbrytning vid pH 7 på 166 timmar, medan data för fotolys saknas. Sammantaget bedöms BDP som potentiellt persistent.

Bioackumulation: Fördelningskoefficienten (log P_ow) är 3,49, vilket innebär att ämnet har låg potential för bioackumulering. Den aktiva metaboliten beklometason‑17‑monopropionat har också låg potential att bioackumuleras i akvatiska organismer, med en beräknad log P_ow på 3,5 vid pH 7,4.

Akut toxicitet: Det finns data för 2 trofinivåer, känsligaste kräftdjur EC₅₀ 3,74 mikrog/L.

Risk

I Fass anges att PNEC inte kan beräknas eftersom data inte finns tillgängliga för alla tre trofinivåerna (alg, kräftdjur och fisk). Nedan finns uträkning av risk utgående från NOEC för B17MP från utredningsrapporter om Trimbow och PEC från fass.se.

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2023 för totald såld mängd av BDP.

PEC = 0,000841 mikrog/L.

PNEC = NOEC, 0,13 mikrog/L/100 (bedömningsfaktorn (AF) för 1 kronisk studie) = 0,0013 mikrog/L.

PEC/PNEC = 0,647 vilket ger risken låg.