Klassificering

Källor för kunskapsstödet Läkemedel och miljö

Kunskapsstödet presenterar miljöinformation per aktiv substans enligt värsta tänkbara scenario. Information till databasen hämtas från tre källor:

1. miljöinformation (miljöriskbedömning; Environmental Risk Assessment: ERA) från den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA:s) utredningsrapporter (European Public Assessment Report: EPAR) [2]
2. miljöinformation från fass.se (LIF: branschorganisationen för de forskande läkemedelsföretagen i Sverige) [3]
3. miljöriskbedömningar för vissa substanser utifrån halter som uppmätts i miljön i Sverige och effektstudier.

Enligt punkten 3 ovan har för vissa substanser en riskbedömning gjorts utifrån halter som uppmätts i miljön i Sverige och effektstudier som bedömts vara av god kvalitet, för ett exempel se [4]. PEC (Predicted Environmental Concentration)-värdena som används för uträkning av risk i miljöinformationen på fass.se utgår från total försäljning av en aktiv substans i Sverige ett visst år. PEC-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans [1]. I allmänhet accepterar vi fara- och riskbedömningarna från EMA och LIF, men vi är medvetna om att brister i tillhandahållna uppgifter har uppmärksammats [5,6,7].

Fara

Med fara avses en substans miljöskadliga egenskaper, som förmåga att stå emot nedbrytning (P = persistens), förmåga att ansamlas i fettvävnad (B = bioackumulering) och dess giftighet för vattenlevande organismer (T = toxicitet).

Data om persistens, bioackumulering, och toxicitet beskrivs i texten för en aktiv substans. Tidigare gavs varje egenskap ett siffervärde, 0–3. Summan av värdena P, B och T för en substans utgjorde faropoängen (tidigare benämnt PBT-index, se nedan under rubriken Tidigare faropoäng). Faropoängen kunde således anta värden i intervallet 0–9. Ju högre värde, desto större var substansens miljöfarlighet. Ett arbete pågår med att fasa ut faropoängen.

Risk

Risken avser sannolikheten för toxisk påverkan på vattenlevande organismer, alltså en jämförelse mellan exponering och toxicitet (fas IIA-miljöstudie). Om en läkemedelssubstans, i de nya uppdaterade och mer omfattande riktlinjerna för miljöriskbedömningar från 2024, överskrider vissa gränsvärden bör riskbedömning göras för jord, grundvatten och/eller sekundär förgiftning [4]. Exponeringen kan antingen beräknas utifrån nuvarande användning av ett läkemedel eller utifrån förväntad användning för ett nyregistrerat läkemedel. Risken är alltså beroende av hur mycket läkemedel som vi använder och som når naturen. En ökad eller minskad användning av ett läkemedel skulle kunna innebära en förändrad risk. Risken anges som:

• Försumbar
• Låg
• Medelhög
• Hög
• Kan ej uteslutas
• Undantagen.

Användning av vissa läkemedel inom grupperna vitaminer, elektrolyter, aminosyror, peptider, proteiner, kolhydrater och lipider anses inte leda till någon miljörisk och miljöriskbedömningen kan då bestå av en motivering att inte lämna in ERA-studier [1]. Vacciner utan adjuvans leder sannolikt inte heller till en risk för miljön. Adjuvans som finns i vacciner kan dock kräva ytterligare motivering om frånvaron av ERA-studier. Om godkänd motivering för frånvaro av ERA-studier anges då ”undantagen” i databasen. Det finns dock forskare som anser att miljöriskbedömningar inte borde baseras helt på produkternas naturliga ursprung och att en kategorisk uteslutning av sådana läkemedel i den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommittés (CHMP) riktlinjer är olycklig [8].

Miljöriskbedömningar på fass.se presenteras per läkemedel och inte per aktiv substans i likhet med miljöinformationen i utredningsrapporterna på EMA:s webbplats. Miljöinformationen på fass.se uppdateras vart tredje år och dokument för nya substanser och substanser som tidigare saknat miljödokument tillkommer [9]. Fullständig miljöinformation saknas emellertid för många läkemedel på fass.se.

Beskrivning av klassificeringsprocessen i mer detalj

Fara

Bedömningen av en aktiv substans fara (farlighet) sker utifrån egenskaperna:

Persistens – förmåga att stå emot nedbrytning.

Bioackumulation – ansamling i fettvävnad hos vattenlevande organismer.

Toxicitet – giftighet för vattenlevande organismer.

Persistens bedöms utifrån kriterier för lättnedbrytbarhet enligt OECD:s testriktlinje (test 301) [1].

Bioackumulation bedöms utifrån fördelningskoefficienten n-oktanol/vatten, som vanligtvis rapporteras som log K_ow (OECD test 107 eller 123), också log D_ow, och om log K_ow ≥ 3 – tröskelvärdet för sekundär förgiftning – ska biokoncentrationsfaktorn i fisk (BCF) bestämmas (OECD 305) [4]. BCF är förhållandet mellan koncentrationen i akvatiska organismer och koncentrationen i vatten vid steady state. Om log K_ow > 4,5 ska en PBT/vPvB-bedömning utföras. PBT- och vPvB-substanser är substanser med särskilt miljöfarliga egenskaper, PBT (Persistent, Bioaccumulative and Toxic) respektive vPvB (very Persistent and very Bioaccumulative) enligt det regulatoriska regelverket.

BCF_FISK ≥ 100 L/kg är tröskelvärdet för vidare bedömning av sekundär förgiftning. Vid BCF_FISK > 2 000 L/kg utvärderas vidare om substansen kan klassas som en PTB-substans och vid BCF > 5 000 L/kg om substansen uppfyller kriterierna för vPvB.

Akuttoxicitet för vattenlevande organismer bedöms utifrån resultaten av toxicitetstester på arter från tre nivåer i näringskedjan så kallade trofinivåer: alg, kräftdjur och fisk (OECD:s testriktlinjer 201, 202 och 203, eller motsvarande). Data för den känsligaste organismen används i bedömningen som delas in i fyra kategorier [10,11] enligt följande:

Enligt riktlinjerna för miljöriskbedömningar ska företagen inkomma med information om kronisk toxicitet (OECD:s testriktlinjer 201, 210 och 211) för vattenlevande organismer [1]. En kategoriindelning har gjorts enligt riktlinjer för europeisk kemikalielagstiftning [12,13] och där hänsyn till data för den känsligaste organismen används för bedömningen:

Vid val av algtest för antibiotika rekommenderas test med blågrön alg (cyanobakterier) [1].

I miljöbedömningsdokumentet för varje läkemedel i databasen framgår om data avser akut eller kronisk toxicitet.

Brist på data

Då data saknas om exempelvis persistens anges i databasen: ”Det kan inte uteslutas att substansen X är persistent, då data saknas.”

För den tidigare faropoängen klassades en egenskap enligt nedan med hänvisning till försiktighetsprincipen (Miljöbalken 2 kap. 3 §) [14].

Om data för persistens saknas, klassas den aktiva substansen som potentiellt persistent.

Om data för bioackumulation saknas, klassas den aktiva substansen som att ha hög potential att bioackumuleras.

Om data för toxicitet saknas helt bedöms den aktiva substansen ha mycket hög toxicitet. Om toxicitetsdata saknas för en eller två trofinivåer omräknas tillgängliga data med en säkerhetsfaktor enligt följande:

• Toxicitetsdata där en trofinivå saknas omräknas med en faktor 2.
• Toxicitetsdata där två trofinivåer saknas omräknas med en faktor 5.

För de antibiotika som saknar data avseende toxicitet för test på cyanobakterier (blågrön alg) när sådant test är lämpligt utifrån verkningsmekanism anges toxiciteten som mycket hög.

Tidigare faropoäng

Ett arbete pågår med att fasa ut faropoängen eftersom faropoängen är ett grovt mått. I stället beskrivs data om persistens, bioackumulering och toxicitet i text.

Faropoäng benämndes tidigare PBT-index. Mot bakgrund av att det finns PBT-/vPvB-substanser enligt det europeiska regulatoriska regelverket [1], ändrades namnet från PBT-index till faropoäng.

Poäng för fara kan variera mellan 0 och 9, och kan ses som en indikation på den aktiva substansens inneboende miljöfarlighet. Vid exempelvis jämförelser av två substanser med samma faropoäng kan det finnas anledning att mer i detalj jämföra underliggande data, utöver annan tillgänglig information vid miljöbedömningar. Eftersom substanser med ofullständiga data kan få en högre poäng enligt ovan (se Brist på data) innebär faropoängen även en kompensation för avsaknad av data. I dessa fall märks poängen med en * (asterisk).

Faropoängen erhålls genom summering av nedanstående siffervärden för den aktiva substansen utifrån de bedömningskriterier som beskrivits ovan:

Fara (farlighet) bedöms föreligga om den aktiva substansen genom persistens ackumuleras i vatten eller om den genom bioackumulation koncentreras i biota (biologiskt material). Fara bedöms också föreligga om den aktiva substansen genom toxicitet, särskilt i kombination med persistens och/eller bioackumulation medför risk för skadliga effekter i miljön.

För de substanser som enligt det europeiska regelverket har bedömts ha särskilt miljöfarliga egenskaper (PBT-/vPvB-substans) framgår detta i miljöbedömningsdokumentet för en berörd substans.

Riskbedömning

Miljörisken avser toxisk risk för vattenmiljön och baseras på kvoten mellan förväntad koncentration av läkemedlet i svenska vattendrag vid användning i nuvarande omfattning eller förväntad användning för nyregistrerade läkemedel i Europa (PEC_ytvatten, Predicted Environmental Concentration), och den koncentration som förväntas vara ofarlig för vattenlevande djur och växter (PNEC, Predicted No Effect Concentration) [1,9,11].

Risken anges enligt följande:

Information om risk hämtas från fass.se eller EPAR. Under senare år har riskbedömningar kunnat genomföras utifrån uppmätta halter i miljön av flera läkemedel, se exempelvis [4]. Sådan information finns då redovisad i dokumenttexten för respektive substans och utgör ett viktigt komplement till de teoretiska riskbedömningarna från fass.se eller EPAR.

Miljörisk för de antibiotika som inte har toxicitetstestats på cyanobakterier (blågrön alg) trots att verkningsmekanismen medför att test på cyanobakterier är lämpligt, bedöms som ”kan ej uteslutas”.

Med de nya uppdaterade riktlinjerna för miljöriskbedömningar från 2024 om någon del såsom för sediment, jord och grundvatten skulle klassas som en risk (dvs. PEC/PNEC > 1) är slutsatsen att det generellt föreligger en miljörisk [1]. I de nya uppdaterade riktlinjerna ingår också specifika bedömningsstrategier för endokrint aktiva substanser, antibakteriella och antiparasitära läkemedel.

Brist på data

Om det inte finns tillräckligt med ekotoxikologiska data för att beräkna PEC/PNEC anges för den aktiva substansen att miljörisk ”kan ej uteslutas”.

Övrig information

Ett läkemedel kan ha genomgått enbart en fas I-studie enligt de regulatoriska kraven för miljöriskbedömningar [1]. I en fas I-miljöstudie ingår data om bioackumulation och man beräknar koncentrationen av den berörda substansen i miljön (PEC_ytvatten). Om angivna gränsvärden inte överskrids behöver företaget inte genomföra en fas II-miljöstudie som omfattar data om toxicitet och persistens samt beräkning av risk utifrån PEC/PNEC.

Referenser

1. European Medicines Agency, EMA: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use. 1 September 2024.
2. European Medicines Agency (EMA). European public assessment reports (EPAR).
3. Läkemedelsindustriföreningen (Lif). Fass. Miljöinformation för läkemedel.
4. Prioritering av läkemedel med miljörisk inom SLL. Stockholm: Goodpoint; 2016. Rapport LS 2016–0634 Pdf, 714 kB..
5. Caneva L, Bonelli M, Papaluca-Amati M, Vidal JM (2014) Critical review on the environmental risk assessment of medicinal products for human use in the centralised procedure. Regul Toxicol Pharmacol 68(3):312–316.
6. Ågerstrand M, Ruden C (2010) Evaluation of the accuracy and consistency of the Swedish environmental classification and information system for pharmaceuticals. Sci Total Environ 408(11):2327–2339.
7. Oelkers K, Floeter C. The accessibility of data on environmental risk assessment of pharmaceuticals: Is the marketing authorisation procedure in conflict with the international right of access to environmental information? Environ Sci Eur (2019) 31:58.
8. Bruun Rasmussen AS et al. Definition, categorization, and environmental risk assessment of biopharmaceuticals. Science of the Total Environment 789 (2021) 147884.
9. Läkemedelsindustriföreningen (Lif). Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se. Guidance for pharmaceutical companies 2012.
10. Wennmalm Å, Gunnarsson B. Public health care management of water pollution with pharmaceuticals: Environmental classification and analysis of pharmaceutical residues in sewage water. Drug Information Journal. 2005;39:291–297.
11. Gunnarsson B, Wennmalm Å. Mitigation of the pharmaceutical outlet into the environment – Experience from Sweden. In: Kümmer K, editor. Pharmacueticals in the environment. 3 ed. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2008. p. 475–487.
12. ECHA (European Chemicals Agency). Guidance on the Application of the CLP Criteria. Guidance to Regulation (EC) No 1272/2008 on classification, labelling and packaging (CLP) of substances and mixtures. Version 5.0 July 2017.
13. ECHA (European Chemicals Agency). Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.11: PBT/vPvB assessment. Version 4.0 December 2023.
    
14. Sveriges Riksdag. Svensk författningssamling. Miljöbalk (SFS 1998:808).