Klassificering

Källor för kunskapsstödet Läkemedel och miljö

Miljöinformation hämtas från läkemedelsföretagen, fass.se [1]. För nya, godkända läkemedel kan sådan information hämtas från europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) utredningsrapporter (European Public Assessment Report, EPAR) [2]. För vissa substanser har även en riskbedömning gjorts utifrån halter som uppmätts i miljön i Sverige och effektstudier som bedömts vara av god kvalitet, exempelvis referens [3]. I allmänhet accepterar vi fara- och riskbedömningarna från EMA och LIF, men vi är medvetna om studier som visar på brister i tillhandahållna uppgifter [4,5,6]. PEC-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans [7].

Fara

Med fara avses substansens miljöskadliga egenskaper, som förmåga att stå emot nedbrytning (P = persistens), förmåga att ansamlas i fettvävnad (B = bioackumulering) och dess giftighet för vattenlevande organismer (T = toxicitet).

Varje egenskap ges ett siffervärde, 0–3. Summan av värdena P, B och T för en substans utgör faropoäng (tidigare benämnt PBT-index, se nedan under rubriken Faropoäng). Faropoängen kan således anta värden i intervallet 0–9. Ju högre värde, desto större är substansens miljöfarlighet. Ett arbete pågår med att fasa ut faropoängen. I stället kommer information om persistens, bioackumulering, toxicitet och risk att beskrivas i text som inkluderar underliggande data.

Risk

Risken avser sannolikheten för toxisk påverkan på vattenlevande organismer, alltså en jämförelse mellan exponering och toxicitet. Exponeringen kan antingen beräknas utifrån nuvarande användning av ett läkemedel eller utifrån förväntad användning för ett nyregistrerat läkemedel. Risken är alltså beroende av hur mycket läkemedel som vi använder och som når naturen. En ökad eller minskad användning av ett läkemedel skulle kunna innebära en förändrad risk. Risken kan anges som:

• Försumbar
• Låg
• Medelhög
• Hög
• Kan ej uteslutas
• Undantagen.

Användning av vissa läkemedel inom grupperna vitaminer, elektrolyter, aminosyror, peptider, proteiner, kolhydrater, lipider, vacciner och växtbaserade läkemedel bedöms inte medföra någon miljöpåverkan vid användning enligt Europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommittés (CHMP) riktlinjer [7]. Dessa ämnen klassificeras därför inte. För riskbedömningen anges då Undantagen. Det finns dock forskare som anser att miljöriskbedömning inte borde baseras helt på produktens naturliga ursprung och att en kategorisk uteslutning av sådana läkemedel i CHMP:s riktlinjer är olycklig [8]. 

Miljöriskbedömningar från fass.se utförs av Läkemedelsindustriföreningen (Lif) enligt en modell som tagits fram i samarbete med dåvarande Stockholms läns landsting, Apoteket AB, Läkemedelsverket samt Sveriges kommuner och landsting. Miljöinformationen på fass.se uppdateras vart tredje år och dokument för nya substanser och substanser som tidigare saknat miljödokument tillkommer [9]. Det är frivilligt för tillverkare att lämna uppgifter om miljöpåverkan på fass.se. Fullständig miljöinformation saknas emellertid för många läkemedel på fass.se.

Beskrivning av klassificeringsprocessen

Fara

Bedömningen av en aktiv substans fara (farlighet) sker utifrån egenskaperna:

Persistens – förmåga att stå emot nedbrytning i vattenmiljö.

Bioackumulation – ansamling i fettvävnad hos vattenlevande organismer.

Toxicitet – giftighet för vattenlevande organismer.

Persistens bedöms utifrån kriterier för lättnedbrytbarhet enligt OECD:s testriktlinjer (test 301, 308) eller andra motsvarande nedbrytbarhetstester [7]. För läkemedel med miljöinformation i EPAR [2] tas bedömningen om persistens därifrån. För läkemedel som saknar EPAR tas information från Fass [10].

Bioackumulation bedöms utifrån fördelningskoefficienten n-oktanol/vatten, som vanligtvis rapporteras som log K_ow (också log P_ow) där substanser med log K_ow ≥ 4,5 bedöms som potentiellt bioackumulerande (OECD test 107 eller 117) [7]. Det finns dock en gråzon mellan log K_ow 3,0 och 4,5 [10,11,12]. Om simulerings- eller testdata för bioackumulerbarhet finns tillgängliga kan dessa redovisas som alternativ. Om fördelningskoefficienten n-oktanol/vatten indikerar att substansen har potential att bioackumuleras bör biokoncentrationsfaktorn (BCF) bestämmas. BCF är förhållandet mellan koncentrationen i akvatiska organismer och koncentrationen i vatten vid steady state [11]. Olika regelverk anger olika tröskelvärden för BCF. I CLP-förordningen anger man att en substans har hög potential att bioackumuleras när BCF ≥ 500 L/kg [11]. Enligt REACH-förordningen uppfyller en substans kriteriet för bioackumulation när BCF är > 2 000 L/kg [13]. Vid osäkerhet om tolkning av data görs en expertbedömning.

Akuttoxicitet för vattenlevande organismer bedöms utifrån resultaten av toxicitetstester på arter från tre nivåer i näringskedjan så kallade trofinivåer: alg, kräftdjur och fisk (OECD:s testriktlinjer 201, 202 och 203, eller motsvarande). Data för den känsligaste organismen används i bedömningen som delas in i fyra kategorier [14,15] enligt följande:

Då allt fler läkemedel, inte minst nyregistrerade sådana, numera har information om kronisk toxicitet (OECD:s testriktlinjer 201, 210 och 211) har en kategoriindelning gjorts enligt riktlinjer för europeisk kemikalielagstiftning [11,16] och där hänsyn till data för den känsligaste organismen används för bedömningen:

Vid val av algtest för antibiotika rekommenderas test på blågrön alg (cyanobakterier) [7].

I miljöbedömningsdokumentet för varje läkemedel i databasen framgår om data avser akut eller kronisk toxicitet.

Kriterier för substanser med särskilt miljöfarliga egenskaper, PBT-/vPvB (Persistent, Bioaccumulative and Toxic/very Persistent and very Bioaccumulative)-substanser, framgår av referens [17].

Brist på data

Om data saknas helt för en av de tre egenskaperna persistens, bioackumulation eller toxicitet klassas den saknade egenskapen enligt nedan, med hänvisning till försiktighetsprincipen (Miljöbalken 2 kap. 3 §) [18].

Om data för persistens saknas, klassas den aktiva substansen som potentiellt persistent.

Om data för bioackumulation saknas, klassas den aktiva substansen som att ha hög potential att bioackumuleras.

Om data för toxicitet saknas helt bedöms den aktiva substansen ha mycket hög toxicitet. Om toxicitetsdata saknas för en eller två trofinivåer omräknas tillgängliga data med en säkerhetsfaktor enligt följande:

• Toxicitetsdata där en trofinivå saknas omräknas med en faktor 2.
• Toxicitetsdata där två trofinivåer saknas omräknas med en faktor 5.

För de antibiotika som saknar data avseende toxicitet för test på cyanobakterier (blågrön alg) när sådant test är lämpligt utifrån verkningsmekanism anges toxiciteten som mycket hög.

Faropoäng

Faropoäng benämndes tidigare PBT-index. Mot bakgrund av att det finns PBT-/vPvB-substanser enligt det europeiska regulatoriska regelverket [17], har vi valt att byta namn på PBT-index till faropoäng.

Poäng för fara kan variera mellan 0 och 9, och kan ses som en indikation på den aktiva substansens inneboende miljöfarlighet. Vid exempelvis jämförelser av två substanser med samma faropoäng kan det finnas anledning att mer i detalj jämföra underliggande data, utöver annan tillgänglig information vid miljöbedömningar. Eftersom substanser med ofullständiga data kan få en högre poäng enligt ovan (se Brist på data) innebär faropoängen även en kompensation för avsaknad av data. I dessa fall märks poängen med en * (asterisk). Ett arbete pågår med att fasa ut faropoängen eftersom faropoängen är ett grovt mått. I stället kommer information om persistens, bioackumulering, toxicitet och risk att beskrivas i text som inkluderar underliggande data. 

Faropoängen erhålls genom summering av nedanstående siffervärden för den aktiva substansen utifrån de bedömningskriterier som beskrivits ovan:

Fara (farlighet) bedöms föreligga om den aktiva substansen genom persistens ackumuleras i vatten eller om den genom bioackumulation koncentreras i biota (biologiskt material). Fara bedöms också föreligga om den aktiva substansen genom toxicitet, särskilt i kombination med persistens och/eller bioackumulation medför risk för skadliga effekter i miljön.

För de substanser som enligt det europeiska regelverket har bedömts ha särskilt miljöfarliga egenskaper (PBT-/vPvB-substans) framgår detta i miljöbedömningsdokumentet för berörd substans.

Riskbedömning

Miljörisken avser toxisk risk för vattenmiljön och baseras på kvoten mellan förväntad koncentration av läkemedlet i svenska vattendrag vid användning i nuvarande omfattning eller förväntad användning för nyregistrerade läkemedel i Europa (PEC, Predicted Environmental Concentration), och den koncentration som förväntas vara ofarlig för vattenlevande djur och växter (PNEC, Predicted No Effect Concentration) [7,9,15].

Risken anges enligt följande:

Information om risk hämtas från Fass eller EPAR. Under senare år har riskbedömningar kunnat genomföras utifrån uppmätta halter i miljön av flera läkemedel [3]. Sådan information finns då redovisad i dokumenttexten för respektive substans och utgör ett viktigt komplement till de teoretiska riskbedömningarna från fass.se eller EPAR.

Miljörisk för de antibiotika som inte har toxicitetstestats på cyanobakterier (blågrön alg) trots att verkningsmekanismen medför att test på cyanobakterier är lämpligt, bedöms som Kan ej uteslutas.

Brist på data

Om det inte finns tillräckligt med ekotoxikologiska data för att beräkna PEC/PNEC anges för den aktiva substansen att miljörisk Kan ej uteslutas.

Referenser

1. Läkemedelsindustriföreningen (Lif). Fass. Miljöinformation.
2. European Medicines Agency (EMA). European public assessment reports (EPAR).
3. Prioritering av läkemedel med miljörisk inom SLL. Stockholm: Goodpoint; 2016. Rapport LS 2016–0634 Pdf, 714 kB..
4. Caneva L, Bonelli M, Papaluca-Amati M, Vidal JM (2014) Critical review on the environmental risk assessment of medicinal products for human use in the centralised procedure. Regul Toxicol Pharmacol 68(3):312–316.
5. Ågerstrand M, Ruden C (2010) Evaluation of the accuracy and consistency of the Swedish environmental classification and information system for pharmaceuticals. Sci Total Environ 408(11):2327–2339.
6. Oelkers K, Floeter C. The accessibility of data on environmental risk assessment of pharmaceuticals: Is the marketing authorisation procedure in conflict with the international right of access to environmental information? Environ Sci Eur (2019) 31:58.
7. European Medicines Agency, EMA: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use. 1 June 2006.
8. Bruun Rasmussen AS et al. Definition, categorization, and environmental risk assessment of biopharmaceuticals. Science of the Total Environment 789 (2021) 147884.
9. Läkemedelsindustriföreningen (Lif). Läkemedel och miljö.
10. Läkemedelsindustriföreningen (Lif). Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se. Guidance for pharmaceutical companies 2012.
11. ECHA (European Chemicals Agency). Guidance on the Application of the CLP Criteria. Guidance to Regulation (EC) No 1272/2008 on classification, labelling and packaging (CLP) of substances and mixtures. Version 5.0 July 2017.
12. Birger Scholz, Läkemedelsverket, mejl 2018-06-21.
13. Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1907/2006 av den 18 december 2006 om registrering, utvärdering, godkännande och begränsning av kemikalier (Reach), inrättande av en europeisk kemikaliemyndighet, ändring av direktiv 1999/45/EG och upphävande av rådets förordning (EEG) nr 793/93 och kommissionens förordning (EG) nr 1488/94 samt rådets direktiv 76/769/EEG och kommissionens direktiv 91/155/EEG, 93/67/EEG, 93/105/EG och 2000/21/EG.
14. Wennmalm Å, Gunnarsson B. Public health care management of water pollution with pharmaceuticals: Environmental classification and analysis of pharmaceutical residues in sewage water. Drug Information Journal. 2005;39:291–297.
15. Gunnarsson B, Wennmalm Å. Mitigation of the pharmaceutical outlet into the environment – Experience from Sweden. In: Kümmer K, editor. Pharmacueticals in the environment. 3 ed. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2008. p. 475–487.
16. ECHA (European Chemicals Agency). Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.11: PBT/vPvB assessment. Version 3.0 June 2017.
17. Institute for Health and Consumer Protection. European Chemical Bureau. Technical Guidance Document on Risk Assessment in support of Commission Directive 93/67/EEC on Risk assessment for new notified substances. Commission Regulation (EC) No 1488/94 on Risk assessment for existing substances. Directive 98/8/EC of the European Parliament and of the Council concerning the placing of biocidal products on the market. Part II. EUR 20418 EN/2. 2003.
18. Sveriges Riksdag. Svensk författningssamling. Miljöbalk (SFS 1998:808).