Dapagliflozin

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

Utredningsrapport Qtern

Det finns flera utredningsrapporter med miljöinformation för dapagliflozin. Den senaste mer fullständiga är för Qtern (saxagliptin/dapagliflozin) 26 maj 2016, EMA/428168/2016.

Fara

Persistens: OECD 308: "DT₅₀, total system = 136/66 d (h/l)."Remark: Dapagliflozin is persistent in sediments." 

Bioackumulation: Log K_ow = 2,34 vid pH 7 (OECD 107).

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste fisk, "early life stage toxicity test"/Pimephales promelas NOEC 1000 mikrog/L.

Risk

Risken, PEC/PNEC, uträknad från data i utredningsrapport från ett europeiskt perspektiv:

PEC = 0,05 mikrog/L (default), 0,00915 mikrog/L (refined).

PNEC = Lägsta NOEC, 1000 mikrog/L/10 (bedömningsfaktorn (AF) för 3 kroniska studier) = 100 mikrog/L

PEC/PNEC = 0,0005 (default PEC), 0,0000915 (refined PEC) vilker ger risken försumbar.

Utredningsrapport Dapagliflozin Viatris

Utredningsrapport för generika Dapagliflozin Viatris, 26 January 2023, EMA/68353/2023.

Inga studier för miljöriskbedömning (ERA) lämnades in. Detta motiverades av sökanden med att introduktionen av Dapagliflozin Viatris, tillverkat av Viatris Limited, bedöms vara osannolik att leda till någon betydande ökning av den sammanlagda försäljningsvolymen för alla dapagliflozin‑innehållande produkter eller av miljöexponeringen för den aktiva substansen. Därför förväntas miljöriskbedömningen vara liknande.

Kommentar om generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte länge applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrat). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.

Fass miljöinformation

Fass miljöinformation för Forxiga (dapagliflozin) från AstraZeneca (hämtad 2026-01-13).

Metabolism

Efter oral administrering metaboliseras dapagliflozin och utsöndras via feces (ca 21 %) och i större utsträckning via urin (ca 75 %). Huvuddelen utsöndras som metaboliter, främst glukuronidkonjugat (60–70 %). Cirka 17 % utsöndras som oförändrad substans. Den enda farmakologiskt aktiva metaboliten är BMS‑511926, som utsöndras i mycket liten mängd (<1 %). Glukuronidkonjugaten är inaktiva, men det är oklart om de kan hydrolyseras tillbaka till modersubstansen.

I Fass miljöinformation redovisas data för dapagliflozin.

Fara

Persistens: Dapagliflozin är inte lättnedbrytbart enligt OECD 301F (11 % på 28 dagar). I OECD 308‑studier i vatten‑sedimentsystem fördelades ämnet snabbt till sediment, där det därefter minskade i halt. Modersubstansen försvann snabbt och omvandlades till flera kortlivade metaboliter samt mineraliserades i hög grad (35–68 % CO₂ efter 99 dagar). Halveringstider i hela systemet beräknades till 36–92 dagar. Utifrån dessa data klassas substansen som: ”Dapagliflozin bryts ned långsamt i miljön.”

Bioackumulation: Fördelningskoefficienten oktanol/vatten var 2,34, uppmätt vid pH 7,4.” (OECD 107)

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste fish, early life stage toxicity test with Pimephales promelas NOEC 1000 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2023. PEC/PNEC = 4,4 x 10^-4 vilket ger risken försumbar.

Miljöutredning från Goodpoint 2026

"Oavsett om riskbedömningen baseras på fiskplasmamodellen ..., på standardiserade ekotoxikologiska tester ... eller på mer specifika, subletala effekter på fisk bedöms miljörisken för alla fyra undersökta SGLT-2 hämmare (red. tillägg: dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin och kanagliflozin) som mycket låg. Beroende på hur man viktar olika effektmått och miljöegenskaper skulle risken öka eller minska något om en substans byts ut mot en annan, men oavsett skulle miljörisken bedömas som mycket liten, givet dagens kunskapsläge. Inga utbyten förordas därför ur miljörisksynpunkt."