Darunavir

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

Generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte länge applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrat). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.

Utredningsrapporter

Det finns flera utredningsrapporter med miljöinformation om darunavir inklusive för generika. Här presenteras den senaste med mer fullständig miljöinformation. För generika kan det stå enligt följande: "No Environmental Risk Assessment was submitted. This was justified by the applicant as the introduction of Darunavir KrKa manufactured by KRKA, d.d., Novo mesto is considered unlikely to result in any significant increase in the combined sales volumes for all darunavir containing products and the exposure of the environment to the active substance. Thus, the ERA is expected to be similar and not increased."

Utredningsrapport för Symtuza (darunavir, kobicistat, emtricitabin och tenofoviralafenamid) om darunavir, Janssen-Cilag, 20 July 2017, EMA/496527/2017.

Fara

Persistens: "DT_{50, water} = 15/51 d (r/r)
DT_{50, sediment} = 141/267 d (r/r)
DT_{50, system} = 50/86 d (r/r)
Konklusion: "r=river; DT₅₀ values corrected to 12°C. Conclusion: vP"

OECD 308: "DT_{50, water} = 8.1/27 d (r/r)
DT_{50, sediment} = 75/142 d (r/r)
DT_{50, system} = 26/46 d (r/r)
% shifting to sediment = 30.9 and 22.9. Values determined at 20°C; Significant shifting to sediment."

Bioackumulation: log K_ow 2,41.

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste fisk (P. promelas) NOEC ≥ 9400 mikrog/L. Kommentar: Värden som redovisas som större än är inte enligt riktlinjerna. Det faktiska värdet kan vara lägre.

Risk

"Considering the above data, darunavir is not expected to pose a risk to the environment."

Fass miljöinformation

Fass miljöinformation för Presista (darunavir) från Janssen-Cilat (hämtad 2025-05-13).

Fara

Persistens: "Darunavir was investigated for its ready biodegradation in a 28-day manometric respirometry test according to OECD 301B [Reference VII]: Result: Not readily biodegradable. [...] Conclusion for degradation: Darunavir is slowly degraded in the environment." Se vidare fass-texten för ytterligare data.

Bioackumulation: log D_ow = 2,4 (pH = 4, 7 och 9).

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste fisk NOEC (P. promelas) NOEC 9400 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2022. PEC/PNEC = 0,0000331892 vilket ger risken försumbar.