Febuxostat

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

Utredningsrapport Adenuric 2008

Utredningsrapport för Adenuric (febuxostat), Doc Ref : EMEA/258531/2008.

"An environmental risk assessment including Phase I was carried out. The Applicant calculated a Phase I PEC_SURFACEWATER of 0.006 μg L ^-1 using the default values specified in the CHMP/SWP/4447/00 draft guideline. However, the Fpen used by the Applicant was 0.01 % rather than the default of 1 %. The use of an Fpen of 0.01 % was not supported by appropriate references. The correct PEC_SURFACEWATER is 0.6 μg L -1 which is well above 0.01 μg L^-1 and a Phase II assessment was requested by CHMP.

A Phase II investigation according to the Guideline on the environmental Risk Assessment of Medicinal Products for human use (EMEA/CHMP/SWP/4447/00) was performed, as requested in the CHMP LoOI), which included the following tests: Activated sludge respiration inhibition test (OECD 209), Assessment of ready biodegradability by measurement of Carbon Dioxide Evolution (OECD 301B), Activated sludge adsorption isotherm (OPPTS 835.1110), Inhibition of growth to the alga Pseudokirchneriella subcapitata (OECD 210), Fish toxicity testing to Pimephales promelas (OECD 203 and 210) and acute and chronic effects to Daphnia magna (OECD 211). As requested by CHMP the applicant commits to perform a study on aerobic transformation in aquatic sediment systems (OECD 308) for febuxostat to complete the Phase II environmental fate and effect analysis and to prove that febuxostat is unlikely to be a concern for the environment." Inga sådana data har återfunnits vid sökning på EMA:s webbplats (2025-06-30).

Utredningsrapport Adenuric 2015

Utredningsrapport för Adenuric, utökad indikation, 26 February 2015, EMA/CHMP/176388/2015 – corr.2.

Den miljöriskbedömning (ERA) som lämnades in för den ursprungliga indikationen visade att febuxostat sannolikt inte innebär någon risk för miljön vid föreskriven användning. Den nya indikationen för behandling av tumörlyssyndrom förväntas endast öka den miljömässiga belastningen av febuxostat med mindre än 10 %, vilket bedöms som obetydligt. Därför anses det osannolikt att substansen skulle utgöra någon miljörisk även med den nya indikationen.

Utredningsrapport Febuxostat Mylan 2017

Utredningsrapport Febuxostat Mylan 21 April 2017, EMA/368110/2017.

Ingen miljöriskbedömning lämnades in. Sökanden motiverade detta med att införandet av Febuxostat Mylan inte bedöms medföra någon betydande ökning av den totala försäljningsvolymen av febuxostatinnehållande produkter, eller exponeringen av miljön. CHMP godkände denna motivering.

Utredningsrapport Febuxostat Krka 2019

Utredningsrapport Febuxostat Krka 31 January 2019, EMA/123663/2019.

Ingen miljöriskbedömning lämnades in initialt. Under utvärderingen begärdes dock data som kunde styrka att ökad miljöexponering inte var att vänta. Sökanden lämnade då in en uppdaterad bedömning med konsumtionsdata för febuxostat i EU de senaste fyra åren, som visade att ett nytt generiskt godkännande inte förväntas påverka den totala miljöbelastningen nämnvärt. Eftersom den sammanlagda exponeringen ändå överskrider tröskelvärdet för fas II, krävs en kompletterande fas II-bedömning. Sökanden har åtagit sig att genomföra denna senast i slutet av 2021. Inga sådana data har återfunnits vid sökning på EMA:s webbplats (2025-06-30).

Kommentar om generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte länge applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrat). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.