Fingolimod

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

Utredningsrapport Gilenya 2011

Utredningsrapport för Gilenya (fingolimod) London, 17 February 2011, Doc.Ref.: EMA/108602/2011.

En miljöriskbedömning (ERA) enligt CHMP:s riktlinje (EMEA/CHMP/SWP/4447/00) har genomförts för fingolimod. Ämnet har måttlig lipofilicitet (Log K_ow (pH 6): 3,6 och log D vid pH 7: 2,6) och en mycket låg beräknad koncentration i ytvatten (< 0,01 μg/L). Även om vissa metodfrågor kring log D uppstod, bedömde CHMP efter förtydliganden att fingolimod inte förväntas utgöra någon miljörisk vid avsedd användning.

Utredningsrapport Gilenya 2014

Utredningsrapport för Gilenya 2014, för utvidgad indikation, 25 April 2014, EMA/195551/2014.

En uppdaterad miljöriskbedömning (ERA) lämnades in på CHMP:s begäran. Eftersom målpopulationen fortsatt utgörs av patienter med högaktiv sjukdom, förväntas exponeringen av fingolimod inte öka nämnvärt vid den föreslagna indikationsändringen. Med en maxdos på 0,5 mg/dag och en marknadspenetration på 1 % beräknas miljökoncentrationen (PEC) till 0,0025 μg/L, vilket är under gränsvärdet för vidare studier. Någon miljörisk bedöms därför inte föreligga.

Utredningsrapport Gilenya 2015

Utredningsrapport för Gilenya, för utvidgad indikation, 24 September 2015, EMA/CHMP/549382/2015.

Fara

Persistens: OECD 308: DT₅₀ (hela systemet): 0,35–0,39 dagar.

Bioackumulation: Trots att log D-värdet (4,5) överskrider gränsvärdet för bioackumulationsscreening, visar snabb nedbrytning i miljön och låg exponering via patientanvändning att fingolimod inte bedöms utgöra någon bioackumuleringsrisk.

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste alg NOEC 20,3 mikrog/L.

Risk

Risken, PEC/PNEC, uträknad från data i utredningsrapport från ett europeiskt perspektiv:

PEC_ytvatten = 0,0025 mikrog/L.

PNEC = Lägsta NOEC, 20,3 mikrog/L/10 (bedömningsfaktorn (AF) för 3 kroniska studier) = 2,03 mikrog/L

PEC/PNEC = 0,00123 vilket ger risken försumbar.

Sammanfattning

På grund av fingolimods höga lipofilicitet genomfördes en screening för PBT-egenskaper. Ämnet är inte lättnedbrytbart men uppvisar mycket korta halveringstider i vatten-sediment-system, vilket innebär att kriteriet för persistens inte uppfylls. Trots viss toxicitet i vattenlevande organismer uppfylls inte heller kriteriet för toxicitet. Fingolimod genomgår dessutom omfattande metabolism hos patienter, vilket leder till låg miljöexponering. Sammantaget klassas substansen inte som en PBT- eller vPvB-substans, och någon miljörisk förväntas inte.

Utredningsrapport Gilenya 2018

Utredningsrapport för Gilenya, ny styrka av kapsel, 20 September 2018, EMA/779102/2018.

Fingolimod förväntas inte utgöra någon risk för miljön.

Utredningsrapport Fingolimod Mylan

Utredningsrapport för Fingolimod Mylan, 24 June 2021, EMA/CHMP/386085/2021.

Ingen miljöriskbedömning (ERA) lämnades in, eftersom introduktionen av Fingolimod Mylan bedöms inte medföra någon ökad miljöexponering eller påverka den totala försäljningen av produkter innehållande fingolimod. ERA:n bedöms därmed förbli oförändrad.

Utredningsrapport Fingolimod Accord

Utredningsrapport för Fingolimod Accord, 30 April 2020, EMA/CHMP/267804/2020.

Ingen miljöriskbedömning (ERA) lämnades in, eftersom introduktionen av Fingolimod Accord bedöms inte påverka den totala försäljningen eller miljöexponeringen av fingolimod nämnvärt. ERA:n förväntas därför vara likvärdig, och denna motivering anses acceptabel enligt gällande riktlinje (EMEA/CHMP/SWP/4447/00).

Kommentar om generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte länge applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrat). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.

Fass miljöinformation

Fass miljöinformation för Gilenya från Novartis (hämtad 2025-07-01).

Fara

Persistens: OECD 308: DT₅₀ (hela systemet): 0,35–0,39 dagar.

Bioackumulation: Log D = 3,4 (pH 7,4; tvåfas-potentiometrisk titrering).

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste alg NOEC 20,3 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2021. PEC/PNEC = 0,0000092 vilket ger risken försumbar.