Imatinib

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

Utredningsrapport Glivec

Utredningsrapport för Glivec (imatinib), 30 May 2013, EMA/CHMP/161314/2013.

Fara

Persistens: Aerob och anaerob omvandling i akvatiska sedimentsystem (OECD 308): DT₅₀ för hela systemet = 83–137 dagar, DT₉₀ = 309–552 dagar.

Bioackumulation: Bioackumuleringspotential – log K_ow OECD 107: 3,5.

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste alg NOEC 960 mikrog/L.

Risk

Risken, PEC/PNEC, uträknad från data i utredningsrapport från ett europeiskt perspektiv:

PEC_ytvatten, standardvärde eller förfinat (t.ex. förekomstdata, litteratur) = 3 mikrog/L.

PNEC = Lägsta NOEC, 960 mikrog/L/10 (bedömningsfaktorn (AF) för 3 kroniska studier) = 96 mikrog/L.

PEC/PNEC = 0,03125 vilket ger risken försumbar.

Utredningsrapporter för generika

Det finns utredningsrapporter för generika Imatinib Teva och Imatinib Accord med liknande miljöinformation. Från utredningsrapporten för Imatinib Accord 25 April 2013, EMA/389694/2013.

Ingen miljöriskbedömning (ERA) har lämnats in. Detta motiverades av att introduktionen av Imatinib Accord från Accord Healthcare Ltd. inte förväntas leda till någon betydande ökning av den totala försäljningsvolymen för imatinibprodukter eller exponeringen av miljön för den aktiva substansen. Därför bedöms miljörisken vara oförändrad.

I enlighet med EMA:s riktlinje (EMEA/CHMP/SWP/4447/00) är motiveringen till att inte lämna in en ny ERA godtagbar.

Kommentar om generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte länge applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrat). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.

Fass miljöinformation

Fass miljöinformation för Glivec från Novartis (hämtad 2025-07-09).

Fara

Persistens: Imatinib uppvisar låg biologisk nedbrytbarhet. I test för lättnedbrytbarhet enligt OECD 301B uppnåddes endast 9–12 % nedbrytning efter 28 dagar, vilket innebär att ämnet inte är lättnedbrytbart (NOTOX Project 270258). I simulerade nedbrytningsstudier enligt OECD 308 (NOTOX Project 486002) var DT för hela systemet mellan 82 och 111 dagar. Vid tillsats av imatinibmesilat till vattenfasen fördelade sig substansen mellan vatten och sediment. Efter 29 dagars inkubation hade radioaktiviteten i vattenfasen minskat till under 5 % av den tillsatta mängden. Ingen mineralisering observerades, och bundna rester utgjorde maximalt 30–40 % av den tillsatta mängden. Inga relevanta metaboliter detekterades. Enligt kriterierna för OECD 308 kan imatinib klassificeras som "långsamt nedbrytbart i miljön", då DT för hela systemet är ≤ 120 dagar.

Bioackumulation: Fördelningskoefficienten log D vid pH 7,4 är 2,34, vilket indikerar låg bioackumuleringspotential. Eftersom log P är < 4 bedöms imatinib ha låg potential för bioackumulering.

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste alg NOEC 960 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2021.

PEC = 0,25 mikrog/L.

PNEC = Lägsta NOEC, 960 mikrog/L/10 (bedömningsfaktorn (AF) för 3 kroniska studier) = 96 mikrog/L

PEC/PNEC = 0,00264 vilket ger risken försumbar.