Leflunomid

Detaljerad information

Fass miljöinformation

Fass miljöinformation för Arava (leflunomid) från Sanofi AB (hämtad 2025-10-01).

Fara

Persistens: Biotisk nedbrytning: Leflunomid är potentiellt persistent med < 20 % nedbrytning på 28 dagar (OECD 301B). Metaboliten A771726 är inte lättnedbrytbar (~1 %, OECD 301E). Abiotisk nedbrytning: Hydrolys bedöms inte vara en relevant nedbrytningsväg då ämnet saknar hydrolyserbara grupper.

Bioackumulation: För leflunomid har Log P_ow experimentellt bestämts till 3,49 (okänd metod). För metaboliten A771726 (teriflunomid) är Log P_ow 0,925 vid pH 7 (OECD 107). Bioackumulering i organismer är osannolik (Log K_ow < 4).

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste fisk LC₅₀ 2640 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2023.

PEC = 0,001241233 mikrog/L.

PNEC = Lägsta LC₅₀, 2640 mikrog/L/1000 (bedömningsfaktorn (AF) för 3 akuta studier) = 2,64 mikrog/L

PEC/PNEC = 0,000470164 vilket ger risken försumbar.

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

EMAs vetenskapliga diskussion om Arava

EMAs vetenskapliga diskussion om Arava 2005-11-23.

Ekotoxicitet/Miljöriskbedömning: En omfattande miljöriskbedömning visar att användning av leflunomid sannolikt medför låg miljörisk. Inga data finns presenterade.

Utredningsrapporter för generika

Det finns utredningsrapporter för generika. Två redovisas här.

Utredningsrapport för Leflunomide medac 30 May 2013, EMA/CHMP/478482/2013.

Ingen miljöriskbedömning har lämnats in. Detta har motiverats av sökanden med att introduktionen av Leflunomide Medac 15 mg filmdragerade tabletter inte förväntas leda till någon betydande ökning av den sammanlagda försäljningen av leflunomidinnehållande produkter eller miljöexponeringen för den aktiva substansen. Miljörisken bedöms därför vara oförändrad och inte ökad. CHMP instämmer i detta.

Utredningsrapport för Leflunomide ratiopharm, London, 23 September 2010, EMA/789404/2010.

Sökanden har inte lämnat in någon miljöriskbedömning (ERA) i ansökan, med motiveringen att en ökad miljöexponering inte förväntas och att en miljöriskbedömning därför inte anses nödvändig. CHMP instämde i detta.

Kommentar om generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte länge applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrat). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.