Metformin
Sammanfattning
Persistens. Metformin bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering. Metformin har låg potential att bioackumuleras.
Toxicitet. Metformin har måttlig kronisk toxicitet.
Risk. Användningen av metformin har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Denna sammanfattande information om persistens och bioackumulation för metformin är från utredningsrapport Segluromet (ertugliflozin/metforminhydroklorid) 25 Januari 2018, EMA/86928/2018 och Fass. Information om toxicitet kommer från Fass miljöinformation för Komboglyze. Risken kommer från utredningen av Goodpoint.
Metformin finns med på bevakningslistan över ämnen för unionsomfattande övervakning inom vattenpolitikens område i enlighet med Europaparlamentets och rådets direktiv 2008/105/EG.
Detaljerad information
Utredningsrapport
Utredningsrapport för metformin från Segluromet (ertugliflozin/metforminhydroklorid) 25 January 2018, EMA/86928/2018.
Fara
Persistens: "DT50, sediment (20C) = 14d, DT50, water (12C) = 12–43.3d, DT50, sediment (12C) = 38.8d, % shifting to sediment = 50.8–59.5% AR after 17d. TG218 test. Metformin can be considered persistent in water according to PBT criteria (DT50 > 40d)."
Bioackumulation: log Kow -2, "Not B".
Kronisk toxicitet: Finns NOEC för tre trofinivåer, lägst NOEC för fisk 10000 mikrog/L.
Risk
Risken, PEC/PNEC, uträknad från data i utredningsrapporten från ett europeiskt perspektiv:
PEC = 5,0 mikrog/L
PNEC = Lägsta NOEC, 10000 mikrog/L/10 (bedömningsfaktorn (AF) för tre kroniska studier) = 1000 mikrog/L
PEC/PNEC = 0,005 som ger risken försumbar.
Kommentar om Fass miljöinformation
Metformin har olika klassificering på fass.se. Enligt Lif (Läkemedelsindustriföreningen) sammanställer de olika läkemedelsföretagen miljöinformation för sina aktiva substanser baserat på interna studier och publicerade data. Utifrån data, som alltså kan skilja sig åt mellan olika företag, bedömer företagen miljörisken med vägledning av ”Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se – Guidance for pharmaceutical companies 2012”. Svenska Miljöinstitutet (IVL) granskar bedömningen men har inte till uppgift att samordna/harmonisera miljöinformation från olika läkemedelsföretag för samma aktiva substans.
Fass miljöinformation för Eucreas
Fass miljöinformation för Eucreas (metformin, vildagliptin) från Novartis (hämtad 2022-11-16)
"Disclaimer: With the exception of the literature studies and the Novartis Core data sheet, all studies used in this Environmental Assessment are the property of Janssen. Novartis has been authorised by Janssen to use the study reports for the purpose of contributing to the Swedish www.fass.se database."
Fara
Persistens: "DT50 (total system) = 43.0–53.0 days (OECD 308, 101 days). [...] According to the pass criteria for OECD308 studies, metformin can be classified as ‘Metformin is slowly degraded in the environment' (DT50 for total system ≤ 120 days)."
Bioackumulation: "Log P = -2.48 (OECD107)."
Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste fisk (Pimephales promelas, fathead minnow) NOEC 32 dagar = 10300 mikrog/L.
Risk
PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2018. PEC/PNEC = 0,024 som ger risken försumbar.
Fass miljöinformation för Komboglyze
Fass miljöinformation för Komboglyze (metformin, saxagliptin) från AstraZeneca (hämtad 2022-11-16)
Fara
Persistens: "Percentage Aerobic Biodegradation (FDA 3.11) 10 mg/L 28 d 0.6%: Not readily biodegradeable. OECD 308: 102 d. 1.0 mg/L (High Organic Matter Sediment) DT50 = 6.59 days (Total System) 1.0 mg/L (Low Organic Matter Sediment) DT50 = 55.0 days (Total System). Results from the aerobic biodegradation test, showed that metformin hydrochloride is not readily biodegradable. Evidence from the OECD 308 study is that metfromin hydrochloride is likley to dissipate from the aqueous phase and partition into the sediment phase. [...] The phrase “Metformin hydrochloride is slowly degraded in the environment.” has been assigned."
Bioackumulation: Log Kow = -1,43.
Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste kräftdjur (Ceriodaphnia dubia) NOEC 1000 mikrog/L.
Risk
PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2017. PEC/PNEC = 0,23 µg/L vilket ger risken låg.
Rapport Goodpoint
Uppmätta halter i Sverige är långt under rapporterad effektnivå. Utomlands rapporteras betydligt högre halter i avloppsvatten.
EU:s vattenlagstiftning
"Under 2021 samlade kommissionen in data om flera andra ämnen som skulle kunna tas upp på bevakningslistan. Den tog hänsyn till de olika typer av relevant information som avses i artikel 8b.1 i direktiv 2008/105/EG och samrådde med experter från medlemsstaterna och intressentgrupper. Ämnen för vilka det råder osäkerhet om toxiciteten, eller för vilka de tillgängliga övervakningsmetodernas känslighet, tillförlitlighet eller jämförbarhet inte är tillräcklig, bör inte tas upp på bevakningslistan. Som lämpliga kandidater identifierades fungiciden azoxistrobin, herbiciden diflufenikan, insekticiden och det veterinärmedicinska läkemedlet fipronil, antibiotikumen klindamycin och ofloxacin, humanläkemedelet metformin och dess metabolit guanylurea samt en grupp bestående av tre solskyddsmedel (butylmetoxidibensoylmetan, även kallat avobenzon, oktokrylen, och bensofenon-3, även kallat oxybenzon). Upptagandet av läkemedel är förenligt med EU-strategin om läkemedel i miljön (6), och upptagandet av de två antibiotikumen är också förenligt med den europeiska One Health-handlingsplanen mot antimikrobiell resistens (7), som stöder användningen av bevakningslistan för att ”öka kunskapen om förekomst och spridning av antimikrobiella substanser i miljön”."
Referenser
- European Medicines Agency. European public assessment reports (EPAR) för Segluromet (ertugliflozin/metforminhydroklorid) 25 January 2018, EMA/86928/2018.
- Fass.se för vårdpersonal
- Goodpoint. Prioritering av läkemedel med miljörisk inom SLL. Stockholm: Goodpoint; 2016. Rapport LS 2016–0634.
- IVL Swedish Environmental Research Institute Ltd. Fick J, Lindberg RH, Kaj L, Brorström-Lundén E. Results from the Swedish National Screening Programme 2010. Subreport 3, B 2014 Pharmaceuticals.
- IVL Swedish Environmental Research Institute Ltd Fick J, Lindberg RH, Fång J, Magnér J, Kaj L, Brorström-Lundén E. Screening 2014. Analysis of pharmaceuticals and hormones in samples from WWTPs and receiving waters. Rapport C 135.
- Fick J, Lindberg RH, Tysklind M, Larsson DG. Predicted critical environmental concentrations for 500 pharmaceuticals. Regul Toxicol Pharmacol. 2010;58:516-23.
- Niemuth NJ, Jordan R, Crago J, Blanksma C, Johnson R, Klaper RD. Metformin exposure at environmentally relevant concentrations causes potential endocrine disruption in adult male fish. Environ Toxicol Chem. 2015;34:291-6.
- Europeiska unionens officiella tidning. Kommissionens genomförandebeslut (EU) 2022/1307 av den 22 juli 2022.
Författad vid avdelningen Kunskapsutveckling, Region Stockholm