Paklitaxel

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

Utredningsrapport Abraxane 2008

Utredningsrapport för Abraxane (paklitaxel), Abraxis BioSciences, EMEA/47053/2008.

En reviderad miljöbedömningsrapport (EAR) har tagits fram baserat på substansen paklitaxel. PEC_ytvatten för paklitaxel i Abraxane är 0,0001 mikrog/L, beräknat utifrån högsta förväntade användning år 2017. Detta ligger långt under åtgärdsgränsen 0,01 µg/L enligt riktlinjen EMEA/CHMP/SWP/4447/00. Abraxane bedöms därför utgöra en försumbar miljörisk vid användning, förvaring och kassation. Sökanden har även lämnat ISM Health‑data för att belysa utsläpp efter användning. Abraxane uppskattas stå för 35 % av taxananvändningen för aktuell indikation, vilket ger ett PEC‑värde på 0,1 ng/L. Även vid ett antagande om 100 % marknadsandel skulle PEC‑gränsen inte överskridas. Inga mer data finns presenterade.

Utredningsrapport Abraxane 2013

Utredningsrapport för Abraxane för en ny indikation, Celgene Europe, 21 November 2013, EMA/CHMP/627629/2013.

Fara

Persistens: Inga data.

Bioackumulation: Det finns inga experimentella data för paklitaxels fördelningskoefficient (log K_ow), men uppskattade värden i litteraturen tyder på att substansen kan ha bioackumulerande egenskaper (data ej redovisade).

Toxicitet: Inga data.

Risk

Sökanden har lämnat in en miljöriskbedömning enligt riktlinjen EMEA/CHMP/SWP/4447/00. Baserat på prevalensdata, dosering och justerade Fpen‑värden beräknas det kombinerade PEC‑värdet för paklitaxel till 0,007 µg/L, vilket ligger under gränsvärdet 0,10 µg/L.

Miljöriskbedömningen kan inte slutföras eftersom PBT‑bedömningen inte kan avslutas. Log K_ow‑studien måste utvärderas. Tillgängliga data tyder dock på att paklitaxel i albuminbunden form inte förväntas utgöra någon miljörisk. CHMP rekommenderar att log K_ow utvärderas, vid behov genom en särskild studie.

Utredningsrapport Abraxane 2015

tredningsrapport för Abraxane för en ny indikation, Celgene Europe, 22 January 2015, EMA/76768/2015.

Fara

Persistens: Inga data.

Bioackumulation: Log K_ow = 3,31.

Toxicitet: Inga data.

Risk

Risken, PEC/PNEC, uträknad från data i utredningsrapport från ett europeiskt perspektiv:

PEC = 0,011 mikrog/L.

PNEC = Inga data.

Eftersom det totala PEC_ytvatten‑värdet överstiger åtgärdsgränsen 0,01 mikrog/L krävs en fas II‑bedömning, vilken har initierats av MAH. Tillgängliga data räcker inte för att slutligt bedöma paklitaxels miljörisk. CHMP rekommenderar vidare utredning, inklusive en fas II‑bedömning med förfinad Fpen. Inga sådana data har återfunnits på EMA:s webbplats för Abraxane (2024-02-26).

Utredningsrapport Pazenir

Utredningsrapport för Pazenir (paklitaxel), Teva, 28 February 2019
EMA/202215/2019.

Inga studier för miljöriskbedömning har lämnats in. Sökanden motiverar detta med att introduktionen av Pazenir bedöms osannolik att medföra någon betydande ökning av den totala försäljningen av paklitaxelprodukter eller av miljöexponeringen för den aktiva substansen.

Utredningsrapport Naveruclif

Utredningsrapport för Naveruclif (paklitaxel), Accord Healthcare, 9 November 2023, EMA/535209/2023.

Fara

Persistens: Inga data.

Bioackumulation: Inga data.

Toxicitet: Inga data.

Risk

PEC_ytvatten inte över gränsvärdet 0,01 mikrog/L.

Sammanfattningsvis innehåller det inlämnade underlaget en tillräcklig motivering för att inte lämna in en fullständig miljöriskbedömning. Uppgifterna indikerar att Naveruclif sannolikt utgör en låg miljörisk vid användning enligt rekommendation samt vid förvaring och kassation.

Utredningsrapport Apexelsin

Utredningsrapport för Apexelsin (paklitaxel), Whiteoak Pharmaceutical, 30 May 2024, EMA/283170/2024.

Inga miljöriskstudier lämnades in. Detta bedömdes som acceptabelt eftersom introduktionen av Apexelsin från Whiteoak Pharmaceutical B.V. inte förväntas öka den totala försäljningen av paklitaxelprodukter eller miljöexponeringen. Miljörisken bedöms därför vara oförändrad.

Kommentar om generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte längre applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrats). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.

Fass miljöinformation

Fass miljöinformation för Paclitaxel Fresenius Kabi (hämtad 2026-02-24).

Fara

Persistens: Paclitaxel är lätt nedbrytbart och visade 68,1 % mineralisering inom 14 dagar. Hydrolyshastigheten är låg (DT50 65,6 dagar vid pH 5; 18,6 dagar vid pH 7; 13,9 dagar vid pH 9). Då paclitaxel klarar testet för lätt nedbrytbarhet används frasen "paclitaxel bryts ned i miljön".

Bioackumulation: Paclitaxel har låg bioackumuleringspotential, med ett BCF‑värde på 1,59 och ett log P på 3,5 vid pH 7.

Akut toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste grönalg EC₅₀ 1234 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2021.

PEC = 0,001 mikrog/L.

PNEC = Lägsta EC₅₀, 1234 mikrog/L/1000 (bedömningsfaktorn (AF) för 3 akuta studier = 1,234 mikrog/L.

PEC/PNEC = 0,00081 vilket ger risken försumbar.

I Fass anges "PNEC (μg/L) = 1234/100, where 100 is the assessment factor used" är motsägelsefullt eftersom det angivna resultatet "PNEC = 1,234 µg/L" motsvarar en bedömningsfaktor 1000, inte 100. I beräkningen (PEC/PNEC) här har bedömningsfaktorn 1000 använts.