Paliperidon

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

EMAs vetenskapliga diskussion Invega 2007

EMAs vetenskapliga diskussion för Invega (paliperidon), Janssen-Cilag International, 2007-07-16.

Sökanden hade initialt lämnat in en miljöriskbedömningsrapport för paliperidon bestående av ett antal akvatisk‑ekotoxikologiska studier samt beräkningar av förutsedd miljökoncentration (PEC) och PNEC. Utifrån dessa data drogs slutsatsen att paliperidon inte är en PBT‑substans och att det sannolikt inte utgör någon risk för mikroorganismer i avloppsreningsverk. Ytterligare PEC‑data lämnades in efter begäran från CHMP; baserat på dessa nya data ansågs inga ytterligare studier nödvändiga för att utvärdera paliperidons miljöpåverkan. Inga data finns presenterade.

Utredningsrapport Invega 2010

Utredningsrapport för Invega, ny indikation, 18 November 2010, Doc. Ref.: EMA/179857/2011.

Innehavaren av godkännandet för försäljning (MAH) förutsåg, baserat på tillgängliga epidemiologiska studier, att godkännandet av den föreslagna indikationen inte skulle leda till någon betydande ökning av användningen av paliperidon inom EU. Med hänsyn till den uppdaterade beräkningen av den förfinade PEC, baserad på faktisk användning av produkten och det faktum att både patienter med schizoaffektivt syndrom och schizofreni ingick i studierna, ansåg CHMP att miljöriskbedömningen var acceptabel. Inga data finns presenterade.

Utredningsrapport Invega 2014

Utredningsrapport för Invega, utvidgad indikation, Janssen-Cilag International, 25 April 2014, EMA/339041/2014.

Inledningsvis lämnade MAH inte in några nya ERA‑data. Eftersom ansökan avsåg en utvidgning till pediatrisk användning begärde CHMP uppdaterade statistiska data för den beräknade marknadspenetrationen och en förfinad PEC_ytvatten‑beräkning (Phase II tier A). Med ett uppskattat CON_ai‑värde på 289 kg per år, vilket är lägre än det tidigare antagna värdet 775 kg, beräknades PEC till 0,0001 µg/L jämfört med 0,003 µg/L i den tidigare ERA. CHMP bedömde därför att inga ytterligare ERA‑data krävdes och att tillägget av patienter 12–17 år inte skulle påverka miljöexponeringen nämnvärt, särskilt eftersom schizofreni är mycket ovanligt i denna åldersgrupp.

Utredningsrapport Invega 2015

Utredningsrapport för Invega, utvidgad indikation, Janssen-Cilag International, 23 April 2015, EMA/CHMP/213560/2015 - adopted.

Ingen uppdaterad miljöriskbedömning har lämnats in. Sökanden menar att användningen av Invega depåtabletter inte förväntas öka nämnvärt genom att indikationen för schizoaffektivt syndrom utvidgas till att även omfatta depressiva symtom. Eftersom epidemiologiska data för schizoaffektivt syndrom överlappar med data för schizofreni är det troligt att tidigare användningsberäkningar redan inkluderat denna patientgrupp. CHMP bedömde därför att den föreslagna utvidgningen inte påverkar den totala miljöexponeringen för paliperidon och att ingen uppdatering av miljöriskbedömningen behövdes.

Utredningsrapport Xeplion 2011

Utredningsrapport för Xeplion (paliperidon), Janssen-Cilag International, EMA/60983/2011.

En miljöriskbedömning enligt CHMP:s riktlinjer har gjorts baserat på tillgängliga studier för oralt paliperidon. Med den uppskattade försäljningen i EU för 2016 beräknades den förutsedda miljökoncentrationen i ytvatten (PEC) till 0,0027 µg/L, vilket är under gränsen 0,01 µg/L. Därför krävdes inga ytterligare tester och ingen ytterligare miljöpåverkan förväntas vid användning av paliperidonpalmitat. Inga ytterligare data finns presenterade.

Utredningsrapport Paliperidone Janssen 2014

Utredningsrapport för Paliperidone Janssen, 23 October 2014, EMA/664603/2014.

Eftersom denna ansökan är ett informerat samtycke som hänvisar till Xeplions godkännande är de icke‑kliniska data identiska med de aktuella uppgifterna i Xeplion‑dossiern, vilka redan har granskats och godkänts. Ingen ytterligare icke‑klinisk dokumentation har lämnats in. CHMP ansåg att paliperidonpalmitat inte förväntas medföra någon ökad miljörisk.

Utredningsrapport Trevicta 2016

Utredningsrapport för Trevicta (paliperidon), Janssen-Cilag International, 1 April 2016, EMA/CHMP/323556/2016.

MAH har lämnat in en miljöriskbedömning med en fas I‑bedömning och flera fas II Tier A‑studier, baserade på samma data som tidigare utvärderats för oralt paliperidon och Xeplion. I den uppdaterade ERA:n för Trevicta beräknades PEC i ytvatten till 0,0019 µg/L, vilket ligger under gränsvärdet 0,01 µg/L. Eftersom Trevicta är avsett att ersätta andra paliperidonprodukter och den maximala dagliga dosen endast är marginellt högre än för Xeplion, förväntas ingen ökad total användning eller miljöexponering. CHMP drog därför slutsatsen att inga ytterligare tester krävdes och att Trevicta inte bedöms innebära någon miljörisk vid användning enligt förskrivning.

Utredningsrapport Paliperidone Janssen-Cilag International 2020

Utredningsrapport för Paliperidone Janssen-Cilag International, 30 April 2020, EMA/358737/2020.

En miljöriskbedömning för paliperidonpalmitat från 2009 har lämnats in. Den visar att substansen inte förväntas utgöra någon miljörisk vid användning enligt produktresumén, men flera brister har identifierats. CHMP begär därför experimentellt log K_ow‑värde, korrekt PEC‑beräkning, en markbunden miljöbedömning baserad på höga Koc‑värden samt en OECD 308‑studie eftersom paliperidon inte är lättnedbrytbart. Studierna kan lämnas in som åtgärder efter godkännande, och företaget har accepterat detta och lämnat en tidsplan.

Utredningsrapport Byannli 2021

Utredningsrapport för Byannli (paliperidon), Janssen-Cilag International, EMA/502561/2021.

Fara

Persistens: Paliperidon bedöms inte vara lättnedbrytbart enligt OECD 301F, vilket innebär att substansen klassas som persistent. OECD 308‑studien pågår. Om resultaten visar att mer än 10 procent av modersubstansen inklusive NER övergår till sediment ska effekter på sedimentlevande organismer undersökas vidare i fas II B.

Bioackumulation: Log D_ow vid pH 7: 0,9.

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste kräftdjur (Daphnia magna) NOEC 2500 mikrog/L.

Risk

Risken, PEC/PNEC, uträknad från data i utredningsrapport från ett europeiskt perspektiv:

PEC_ytvatten = 0,022 mikrog/L.

PNEC = Lägsta NOEC, 2500 mikrog/L/10 (bedömningsfaktorn (AF) för 3 kroniska studier) = 250 mikrog/L

PEC/PNEC = 0,000088 vilket ger risken försumbar.

Eftersom ingen fullständig miljöriskbedömning har lämnats in går det inte att dra en slutlig slutsats om paliperidons miljörisk. De återstående studierna (OECD 232, 307 och 308) samt en uppdaterad ERA ska lämnas in som en typ II‑ändring. Om OECD 308 visar att mer än 10 procent av substansen återfinns i sediment efter eller vid 14 dagar ska en studie på sedimentlevande organismer inkluderas. Sökanden har åtagit sig att slutföra studierna och färdigställa ERA inom den överenskomna tidsplanen, vilket accepterades. Trots förslaget om en typ IB‑ändring kvarstår preferensen att uppgifterna lämnas in som en typ II‑ändring.

Utredningsrapport Niapelf 2024

Utredningsrapport för Niapelf (paliperidon), Neuraxpharm Pharmaceuticals, 25 January 2024, EMA/100717/2024.

Fara

Persistens: Inga data.

Bioackumulation: Det predikterade log K_ow‑värdet är 1,95 enligt PubChem (2023), medan ett experimentellt log K_ow‑värde på 1,8 rapporteras i DrugBank (2023), med ej angiven metod.

Toxicitet: Inga data.

Risk

Den beräknade PEC‑halten i ytvatten är under 0,01 µg/L i samtliga inkluderade länder, vilket ligger under EMA:s tröskelvärde och innebär att en fas II‑bedömning inte krävs. För liknande substanser som klozapin, klorpromazin och risperidon har dock miljöriskkvoten rapporterats vara över 600, vilket indikerar en mycket hög risk.

Sammanfattade ekotoxikologiska data för paliperidon presenterades i ERA:n. Liknande substanser som klozapin, klorpromazin och risperidon har mycket höga miljöriskkvoter, vilket visar behovet av bättre kontroll av utsläpp av antipsykotika och förbättrad avloppsrening. En studie av Debaveye (2019) visade dock att paliperidons miljöbelastning uppvägs av dess hälsofördelar. Åtgärdsförslag för att minska utsläpp finns i produktinformationen för Niapelf. Enligt nuvarande riktlinjer behöver generiska läkemedel inte lämna in en ERA, men det kommande riktlinjeförslaget rekommenderar att ERA lämnas in oavsett juridisk grund, med möjlighet att hänvisa till originatorns ERA med samtycke.

Sökanden har lämnat in en adekvat ERA, och eftersom log K_ow är < 4,5 och PEC‑värdena ligger under EMA:s tröskelvärde krävs ingen fas II‑bedömning.

Kommentar om generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte längre applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrats). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.

Fass miljöinformation

Fass miljöinformation för Invega från Janssen-Cilag AB (hämtad 2026-02-24).

Fara

Persistens: Paliperidon uppvisade ingen nedbrytning i OECD 301F‑testet under 28 dagar och klassas därför inte som lättnedbrytbart. Testet visade ingen abiotisk nedbrytning och ingen hämning av mikroorganismer. Referenssubstansen natriumbensoat degraderades som förväntat, vilket bekräftar testets giltighet. Sammantaget bedöms paliperidon som potentiellt persistent.

Bioackumulation: Fördelningskoefficienten oktanol/vatten bestämdes med skakflaskmetoden och gav ett log K_ow‑värde på 2,39 vid pH 11,9. Öppen litteratur rapporterar lägre värden, bland annat ACD/LogP 1,52, ACD/LogD (pH 7,4) 0,88 samt uppskattade log K_ow‑värden runt 1,95. Sammantaget bedöms paliperidon ha låg bioackumuleringspotential.

Toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste känsligaste kräftdjur (Daphnia magna) NOEC 2500 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2024.

PEC = 0,000743461 mikrog/L.

PNEC = Lägsta NOEC, 2500 mikrog/L/10 (bedömningsfaktorn (AF) för 3 kroniska studier) = 250 mikrog/L.

PEC/PNEC = 0,0000029738 vilket ger risken försumbar.