Teriflunomid

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

Utredningsrapport Aubagio 2013

Utredningsrapport för Aubagio (teriflunomid), Sanofi-Aventis, 27 June 2013, EMA/529295/2013.

Fas I och delar av fas II‑bedömningen ingick i miljöriskbedömningen (Environmental Risk Assessment, ERA).

Fara

Persistens: I ett OECD 301‑test för lättnedbrytbarhet uppvisade substansen endast cirka 1 % nedbrytning efter 28 dagar.

Bioackumulation: Bioackumuleringspotentialen bedöms som låg baserat på log K_ow‑värden bestämda enligt OECD 107 och U.S. FDA protocol 3.02. Log K_ow uppmättes till 0,925 vid pH 7 och 2,66 vid pH 3.

Toxicitet: Inga data.

Risk

PEC i utredningsrapport från ett europeiskt perspektiv:

PEC_ytvatten = 0,0058 mikrog/L.

Utredningsrapport Aubagio 2021

Utredningsrapport för Aubagio, utvidgning av godkännandet för försäljning, Sanofi-Aventis, 22 April 2021, EMA/CHMP/289596/2021.

Fara

Persistens: I ett OECD 301‑test för lättnedbrytbarhet uppvisade substansen endast cirka 1 % nedbrytning efter 28 dagar.

Bioackumulation: OECD 107 Log K_ow = 2,66 vid pH 3.

Toxicitet: Inga data.

Risk

PEC i utredningsrapport från ett europeiskt perspektiv:

PEC_ytvatten = 0,0068 mikrog/L.

Teriflunomids PEC‑värde i ytvatten ligger under åtgärdsgränsen 0,01 µg/L och substansen klassas inte som PBT eftersom log K_ow inte överstiger 4,5. Miljöriskbedömningen avslutas därför i fas I, och teriflunomid bedöms vara osannolik att utgöra en miljörisk vid användning enligt ordination.

Utredningsrapport Teriflunomide Mylan

Utredningsrapport för Teriflunomide Mylan, Mylan Pharmaceuticals, 15 September 2022, EMA/CHMP/792181/2022.

Sökanden har redovisat PEC‑värden för ytvatten baserat på både årlig förbrukning (0,002145 mikrogg/L) och europeisk sjukdomsprevalens (0,00798 mikrog/L vid teoretisk full behandling). Då endast cirka 9 % av de behandlingsbara patienterna i Europa får teriflunomid i dag, bedöms PEC‑nivåer över 0,003 mikrogg/L som osannolika, även vid ökad användning av generika. Åtgärdsgränsen 0,01 mikrogg/L överskrids inte, och en fas II‑bedömning krävs därför inte. Underlaget visar att en ökad miljöexponering inte förväntas, och miljöriskbedömningen anses acceptabel. Inga data är redovisade.

Utredningsrapport Teriflunomide Accord 2022

Utredningsrapport för Teriflunomide Accord, Accord Healthcare, 15 September 2022, EMA/CHMP/805980/2022.

Eftersom detta är en generisk ansökan lämnades inga egna ERA‑studier in. Förbrukningsdata för 2018–2021 visade en ökning av den totala användningen av teriflunomid och användes därför för att beräkna förfinade Fpen‑ och PEC‑värden, vilka låg under gränsen för att kräva en fas II‑bedömning. Enligt referensläkemedlet Aubagio är teriflunomid inte persistent, bioackumulerande eller toxiskt, och log K_ow överskrider inte tröskelvärdet. Teriflunomide Accord bedöms därför inte innebära någon betydande miljörisk. CHMP drog slutsatsen att exponeringen av miljön inte förväntas öka och att avsaknaden av en fullständig ERA är motiverad.

Utredningsrapport Teriflunomide Accord 2024

Utredningsrapport för Teriflunomide Accord, utvidgning av godkännandet för försäljning, Accord Healthcare, 22 February 2024, EMA/CHMP/108990/2024.

Fara

Persistens: Inga data.

Bioackumulation: OECD 107 Log K_ow = 2,66 vid pH 3.

Toxicitet: Inga data.

Risk

Den föreslagna produkten kommer att finnas som ett generiskt läkemedel och ett godkännande för försäljning bedöms inte medföra någon ökad miljörisk. Indikationer och patientgrupper är desamma som för referensläkemedlet Aubagio, och användningen förväntas inte öka utan snarare ersätta befintliga produkter på marknaden. En miljöriskbedömning har lämnats in, och den beräknade PEC‑nivån (baserad på förfinat Fpen‑värde) låg under 0,01 mikrog/L. Teriflunomid är inte persistent, bioackumulerande eller toxiskt, och log K_ow överskrider inte tröskelvärdet. Fas II‑studier krävs därför inte. Det samlade underlaget visar att produkten sannolikt inte innebär någon miljörisk vid användning enligt ordination.

Kommentar om generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte länge applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrat). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.

Fass miljöinformation Aubagio

Fass miljöinformation för Aubagio från Sanofi (hämtad 2026-01-27).

Metabolism

Teriflunomid visade sig vara måttligt metaboliserat. Nio metaboliter har identifierats i urinen, inklusive 4‑trifluormetylanilin (TFMA)‑oxanilsyra, och tre metaboliter har påvisats i feces (Ref VII). Den farmakologiska aktiviteten hos dessa metaboliter är okänd.

Fara

Persistens: I ett OECD 301‑test för lättnedbrytbarhet uppvisade substansen endast cirka 1 % nedbrytning efter 28 dagar.

Bioackumulation: Log P_ow = 0,925 vid pH 7(OECD 107).

Akut toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste alg EC₅₀ 30000 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2022.

PEC = 0,0002 mikrogg/L.

PNEC = Lägsta EC₅₀, 30000 mikrog/L/1000 (bedömningsfaktorn (AF) för 3 akuta studier) = 30 mikrog/L.

PEC/PNEC = 8,19*10^-6 vilket ger risken försumbar.