Trabektedin

Detaljerad information

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel. Om nya data tillkommer efter godkännande som kräver en uppdatering av miljöriskbedömningen, ska en ändringsansökan (”type IB C.I.z variation”) skickas in till läkemedelsmyndigheten.

PEC (predicted environmental concentration)-värdena som används för uträkning av risk i tillverkarnas utredningsrapporter baseras på beräknad användning av den läkemedelsprodukt som utredningen avser + eventuellt andra produkter från samma företag, inte av alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans.

Utredningsrapport Yondelis

Utredningsrapport för ändringsansökan för Yondelis (trabektedin), London, 28 October 2009, EMEA/640507/2009.

Fara

Persistens: Inga data.

Bioackumulation: Innehavaren av godkännande för försäljning (MAH) har uppskattat fördelningskoefficienten log K_ow teoretiskt. Även om värdet ligger långt från åtgärdsgränsen är detta tillvägagångssätt inte acceptabelt. MAH ska bestämma log K_ow enligt gällande OECD‑riktlinjer (OECD 107 eller 117, den senare endast för ämnen med log K_ow < 4) och lämna in studierapporten när den finns tillgänglig. ... Innehavaren av godkännande för försäljning (MAH) åtar sig att lämna in det experimentella värdet för log P enligt relevanta OECD‑metoder. Inga sådana data har återfunnits för Yondelis vid sökning på EMA:s webbplats (2025-11-18).

Toxicitet: Inga data.

Risk

MAH har beräknat PEC_ytvatten utifrån maximal dos per patient justerad för behandlingstid, men detta är inte acceptabelt. I fas I‑bedömningen ska PEC_ytvatten beräknas med screeningmodellen där hela patientpopulationen behandlas och den maximala dagliga dosen används. Med epidemiologiska data och förfinad Fpen beräknas PEC_ytvatten till cirka 0,0003 mikrog/L för både mjukdelssarkom och ovarialcancer, vilket ligger klart under gränsen för fas II‑bedömning.

Utredningsrapport Trabectedin Accord

Utredningsrapport för Trabectedin Accord, 27 February 2025, EMA/97108/2025.

Sökanden lämnade in en motivering att ett godkännande för försäljning av den föreslagna produkten inte skulle medföra någon ökad miljörisk eftersom det är en generisk produkt. Motiveringen uppdaterades med konsumtionsdata för trabektedin i Europa, som visar ökad användning de senaste fyra åren. EMA begärde en fas I‑miljöriskbedömning. Sökanden förfinade Fpen med epidemiologiska data och behandlingsregimer för båda indikationerna. PEC för ytvatten ligger under gränsen för fas II‑bedömning och studien bekräftar att log K_ow för trabektedin är under gränsen för vidare PBT‑bedömning.

Fara

Persistens: Inga data.

Bioackumulation: Log P_ow = 2,41.

Toxicitet: Inga data.

Risk

PEC_ytvatten = standard 0,013 mikrog/L och förfinad beräkning baserad på sjukdomsprevalens 0,00001 mikrog/L.

Kommentar om endast fas I-miljöstudie

Trabektedin har endast genomgått en fas I-studie enligt regulatoriska krav för miljöriskbedömningar (Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use, EMEA/CHMP/SWP/4447/00 Rev. 1- Corr.). I en fas I-studie ingår data om bioackumulation och man beräknar koncentrationen av trabektedin i miljön (PEC_ytvatten). Om angivna gränsvärden inte överskrids behöver företaget inte genomföra en fas II-studie som omfattar data om toxicitet och persistens samt beräkning av risk utifrån PEC/PNEC.

Kommentar om generika

Efter implementeringen av den senaste European Medicines Agency (EMA) ERA-riktlinjen (1 September 2024) har ett generikaföretag följande alternativ för Art 10-procedurer under Direktiv 2001/83/EC:

i) att argumentera att en fullständig ERA inte behövs p.g.a. att läkemedelssubstansen anses tillhöra vissa substansgrupper (t.ex. så kallade naturliga substanser)

ii) att identifiera en officiell ERA från en tidigare accepterad produkt och använda denna eller

iii) ta fram en egen ERA enligt den senaste EMA ERA riktlinjen.

Argument för att inte lämna in en miljöriskbedömning/ERA baserat på att den totala miljöexponeringen inte har ökat (via totala försäljningsvolymer) tillhör det tidigare ERA-riktlinje systemet (2006–2024) och är inte länge applicerbart. Gällande alternativ ii), måste det noteras att om det föreligger en referens-ERA måste generikaföretaget kunna argumentera för att dess slutsatser fortfarande är relevanta rent tekniskt (den senaste ERA-riktlinjen har infört en del nya tekniska krav som inte fanns i den tidigare ERA-riktlinjen) och gällande exponering (att den uppskattade exponeringen som används i referens-ERAn fortfarande är rimlig). Läkemedelsmyndigheterna (nationella och EMA) rekommenderar generikaföretag att försöka få tillgång till referens-ERA dokumentation från andra företag via en så kallad Letter of Access (LoA) men om detta inte är möjligt, är det fortfarande möjligt att argumentera för att slutsatserna i en existerande referens-ERA är relevanta baserat på den information man kan hämta från public assessment reports (översiktliga beskrivningar av miljöriskbedömningar), produktinformation (för att visa att doseringar, indikationer etc. inte har ändrat). Det bör noteras att det i vissa fall kan finnas referens-ERAs godkända mellan 2006 och 2024 som kan behöva modifieras (t.ex. med ytterligare experimentella studier) och att i de fall en tidigare referens-ERA inte kan identifieras/användas, kommer generikaföretaget behöva förbinda sig till ta fram en egen ERA.

Fass miljöinformation

Fass miljöinformation för Yondelis från Immedica Pharma AB (hämtad 2025-11-18).

Fara

Persistens: Inga data.

Bioackumulation: Log P = 2,5.

Toxicitet: Inga data.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2023.

PEC = 0,0000001 mikrog/L.

Risk för miljöpåverkan av trabektedin kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.