Estradiol

Detaljerad information

Kommentar om Fass miljöinformation

Estradiol har olika klassificering på fass.se. Enligt Lif (Läkemedelsindustriföreningen) sammanställer de olika läkemedelsföretagen miljöinformation för sina aktiva substanser baserat på interna studier och publicerade data. Utifrån data, som alltså kan skilja sig åt mellan olika företag, bedömer företagen miljörisken med vägledning av ”Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se – Guidance for pharmaceutical companies 2012”. Svenska Miljöinstitutet (IVL) granskar bedömningen men har inte till uppgift att samordna/harmonisera miljöinformation från olika läkemedelsföretag för samma aktiva substans.

Fass miljöinformation Novo Nordisk

Fass miljöinformation för Activelle (estradiol, noretisteron) från Novo Nordisk (hämtad 2021-08-16).

"17β-estradiol is metabolized during human metabolism into the major transformation products estrone, estriol, estrone sulfate and estrone glucoronide. Se vidare Fass-informationen."

Fara

Persistens: "Activated sludge test according to OECD guideline no. 302A has shown that 17β-estradiol is inherently biodegradable under aerobic conditions in activated sludge. 17β-estradiol is thus slowly degraded in the environment. In a 100 days simulation study of 17β-estradiol (OECD Test Method no. 308), an aerobic mineralisation (marine) of 61±1% respectively 62±3% mineralisation (freswater) was found. Thus, 17β-estradiol is found to be biodegradable in both marine and fresh water. In addition, an activated sludge tests (OECD 302) show that 17β-estradiol is inherently biodegradable under aerobic conditions. Therefore, 17β-estradiol and its metabolites are assessed not to fulfil the criteria of persistence in the aquatic environment."

Bioackumulation: "Several measured BCFs are available for 17β-estradiol – all well below the cut-off value of 500. Therefore, 17β-estradiol is assessed not to have a high potential for bioaccumulation."

Kronisk toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligast fisk. "The lowest no observed effect concentration for 17β-estradiol is a 35–50 d NOEC of 0.5 ng/L for the trout Onchorhynchus mykiss."

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2016. PEC/PNEC = 2,75 vilket ger risken medelhög.

Fass miljöinformation Bayer

Fass miljöinformation för estradiol, Angemin (drospirenon, estradiol) från Bayer (hämtad 2021-08-16).

Fara

Persistens: "Biotic degradation. Ready degradability: not readily biodegradable, but significant mineralization. Estradiol was studied for aerobic biodegradability in a study according to OECD 301 B and in two studies according to FDA TAD 3.11. In all studies, estradiol was determined to degraded to more than 60 % after 28 days, however, failing the criterion for ready biodegradation. Abiotic degradation. Hydrolysis: Estradiol is hydrolytically stable. Due to the high mineralization rate in the ready biodegradability test, the phrase “estradiol (as valerate or hemihydrate) is slowly degrading in the environment” applies."

Bioackumulation: "The log K_OW of 4.03 fulfills the screening criterion, while the BCF of 108.8 is clearly below the threshold of
500. Therefore, the phrase “The substance has a low potential for bioaccumulation” applies."

Kronisk toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste fisk "(fathead minnow Pimephales promelas) EC₁₀ 56 d (weight)" = 0,008 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2019. PEC/PNEC = 4,5 vilket ger risken medelhög.

Fass miljöinformation Pfizer

Fass miljöinformation för Oestring (estradiol) från Pfizer (hämtad 2021-08-16).

Fara

Persistens: Data saknas.

Bioackumulation: Data saknas.

Toxicitet: Data saknas.

Risk

Risk för miljöpåverkan av estradiol kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas. Det är frivilligt för tillverkare att lämna uppgifter om miljöpåverkan på fass.se.

Fass miljöinformation från MSD

Fass miljöinformation för Estradiol SUN (estradiol) från SUN Pharmaceutical (hämtad 2021-08-16). Miljöinformationen för estradiol är framtagen av företaget MSD för IOA. IOA avregistrerades 2014-07-31 enligt Läkemedelsverkets Läkemedelsfakta (2021-08-16).

Fara

Persistens: "Biotic degradation. Biodegradation in Wastewater Treatment Systems 84% mineralized over 24 hrs (Non-guideline) (Ref. VIII) Ready Biodegradation (OECD 301B) 68% degradation in 28 days (Ref. IX) Justification of chosen degradation phrase: Estradiol is quickly degraded in wastewater treatment systems and undergoes significant degradation in an OECD 301B test, but does not pass the criteria for ready biodegradation. Thus, the phrase “Estradiol is slowly degraded in the environment” is chosen."

Bioackumulation: "Fish Bioaccumulation (OECD 305) A bioaccumulation study determined the steady state BCF to be 108.8."

Kronisk toxicitet: Det finns data för 3 trofinivåer, känsligaste fisk (Oryzias latipes) NOEC (160 dagar, fertilitet) = 0,003 mikrog/L.

Risk

PEC/PNEC utgår från försäljningsdata i Sverige under år 2018. PEC/PNEC = 0,89 vilket ger risken låg.

Allmänt om utredningsrapporter

Sedan 2006 finns krav på att det företag som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel inom EU ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Delar av miljödata finns i den publika utredningsrapporten (PAR/EPAR för centralt godkända läkemedel). Miljöhänsyn vägs inte in i nytta-/riskförhållandet för humanläkemedel och miljöaspekter ingår inte heller i efterkontrollsystemet. Det finns således inget krav på företagen att hålla sig informerade om utvecklingen för deras substanser från miljösynpunkt och att därmed uppdatera miljöriskbedömningen vartefter ny information tillkommer.

Utredningsrapport för Ryeqo

Utredningsrapport för Ryeqo (relugolix, estradiol, noretisteronacetat), Gedeon Richter Plc., 20 May 2021, EMA/CHMP/127692/2021.

Fara

Persistens: OECD 308: "58.3, 42.5, 32.3, 52.3 days. Geometric mean: 45.2 days."

Bioackumulation: Log K_ow = 3,73.

Kronisk toxicitet: Det finns data för 1 trofinivå, fisk, "full life cycle study," 2,86 ng/L.

Risk

PEC = "PEC_sw is not agreed upon, a question on Fpen refinement is asked."

"Conclusions on studies for 17β-estradiol
17β-Estradiol may cause reproductive effects in vertebrates and/or lower animals. The action limit of 0.01 µg/L does not apply, a Phase II assessment is triggered based on the mode of action. 17β-Estradiol is not PBT nor vPvB. The applicant is requested to include this indication in the ERA for estradiol and to update the ERA accordingly. The ERA is incomplete, and the applicant commits to perform the following studies as postauthorisation commitments:
• A bioconcentration study (OECD 305):
• Adsorption-desorption using a batch equilibrium method (OECD 106) for at least 1 type of sewage
sludge;
• Daphnia sp. reproduction test (OECD 211, use version 2012);
• Activated sludge, respiration inhibition test (OECD 209, use version 2010).
The CHMP agrees that the algal toxicity test can be waived (OECD 201)."

Utredningsrapport för Zoely

Utredningsrapport för estradiol, Zoely (nomegestrol, estradiol) från 2011, procedure No. EMEA/H/C/001213.

Fara

Persistens: Inga data.

Bioackumulation: "The results of the bioconcentration studies in fish indicate that bioconcentration is not a significant environmental concern for these species. In most of the non-fish species a similar conclusion can be reached based on relatively low BCFs. The results from the studies in zebra mussels are interesting, but seem to indicate that E2 (estradiol, red. anm.) is taken up by these organisms and stored in an inactive form. There is less data available concerning the effect of E2 on sediment organisms. However, based on analogy to EE2 (etinylestradiol, red. anm.), a much more potent estrogen, it is not expected to have significant effects on sediment species."

Kronisk toxicitet: Man redovisar inte data för 3 trofinivåer men det tolkas som att det finns utifrån använd AF 10. Fisk "the lowest NOEC (2.6 ng/L)."

Risk

"In conclusion, based on the above results, NOMAC (nomegestrol, red. anm.)-E2 does not appear to present a specific risk to the aquatic environment. However, given the hormonal activity of both components, nomegestrol acetate and estradiol, a warning has been included in the relevant section of the product SmPC and in the package leaflet as follows: Zoely tablets no longer required should not be disposed via wastewater or the municipal drainage system. The hormonal active compounds in the tablet may have harmful effects if reaching the aquatic environment. Return them to a pharmacy or dispose them in another safe way according to local requirements. These measures will help to protect the environment.”

EU:s vattenlagstiftning

Estradiol har tidigare övervakats inom ramen för EU:s vattenlagstiftning. Nu finns tillräckligt med data för att bedöma om estradiol ska föreslås som ett prioriterat ämne när EU-kommissionen nästa gång föreslår ett reviderat så kallat prioämnesdirektiv.

Havs- och vattenmyndigheten

Estradiol finns med som ett särskilt förorenande ämne (SFÄ) i Havs- och vattenmyndighetens föreskrift HVMFS 2019:25.

Rapport Goodpoint

Estradiol finns med i Region Stockholms förteckning över läkemedel med risk för miljöpåverkan enligt miljöprogrammet 2017–2021.

Estradiol bryts ned lättare än etinylestradiol i kroppen, i avloppsreningsverk och i miljön samt är mindre potent i fisk. En oral dos estradiol på 1,5 mg ger en exkreerad dos i urin av endast 100 mikrogram. Sannolikt är därför miljörisken lägre med estradiol trots den ofta högre doseringen.

Kloka listan

Estradiol rekommenderas i Kloka listan. Miljöklassificering av läkemedelssubstanser beaktas, ibland tillsammans med andra miljöaspekter, vid val av läkemedel till Kloka listan. När läkemedel som jämförs är likvärdiga avseende medicinsk effekt, säkerhet och farmaceutisk ändamålsenlighet beaktas miljöpåverkan och pris.

Förslag på hur man kan minska utsläppen av estradiol

Konkreta förslag på hur man kan arbeta för att minska utsläppen av de miljöbelastande läkemedlen på förteckningen har tagits fram i nära samarbete med Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupper.

Åtgärdsförslagen är framtagna utifrån ett miljöperspektiv. Patientens bästa går alltid i första hand och flera läkemedel på förteckningen finns också med i Kloka listan. För sådana läkemedel kan det ändå finnas åtgärder som kan innebära minskad belastning på miljön..