Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Följ upp läkemedel efter fetmakirurgi

Publicerat 2020-10-07

Fetmakirurgi påverkar läkemedelsomsättningen i kroppen. Operationsmetoderna har olika effekt, och det behövs långsiktig planering och uppföljning.

De två dominerande operationsmetoderna gastric bypass (GBP) och gastric sleeve (GS) kan ge olika effekt på läkemedels­omsättningen. Vid ordination av läkemedel är det därför viktigt att veta vilken typ av kirurgi patienten genomgått. Olika läkemedel påverkas på olika sätt, beroende på sina specifika egenskaper. Dessutom förefaller variationen mellan olika individer stor, så det föreligger ett stort behov av att följa upp läkemedels­behandlingen avseende effekter, biverkningar och eventuellt koncentrations­mätningar.

GBP innebär såväl minskad magsäcksvolym som att duodenum och en bit av jejunum kopplas bort. Vid GS lämnas däremot tunntarmen intakt, medan cirka 2/3 av magsäcken opereras bort vid ytterkurvan. De studier om farmakokinetiska förändringar i anslutning till obesitaskirurgi som publicerats hittills gäller främst individer som genomgått GBP.

Efter såväl GS som GBP kan blandningen i magsäcken, och därmed upplösningen av läkemedel, minska. Med beredningsformer där läkemedlet löses innan det kommer till magsäcken, exempelvis en flytande eller munsönderfallande beredning, minimeras effekterna av försämrad blandning.

Förhöjt pH

Både efter GBP och GS ses förhöjt pH i magsäcken. I en mindre sur miljö minskar basiska läkemedels joniseringsgrad och löslighet, vilket kan leda till minskad absorptionshastighet i tunntarmen. Exempel på basiska läkemedel är betablockerarna propranolol och atenolol.

Även om nivån av gallsalter kan stiga efter GBP kommer gallsalter och bukspott i kontakt med tarminnehållet senare, vilket kan försämra lösligheten för fettlösliga läkemedel. Den enterohepatiska recirkuleringen av lipofila läkemedel kan också minska. Hos personer som genomgått partiell gastrektomi var den maximala plasmakoncentrationen av det lipofila läkemedlet propranolol lägre än hos kontroller, men ingen signifikant skillnad noterades för det hydrofila atenolol.

Sura läkemedel, såsom antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), joniseras och löses upp i ökad omfattning i den mindre sura miljön. För NSAID kan det leda till högre lokala koncentrationer av NSAID i magtarmkanalen och en ökad blödningsrisk. Området kring anastomosen har en särskild risk för ulcerationer.

Snabbare tömning

Magsäckens tömningshastighet har beskrivits öka efter GS, vilket skulle kunna leda till snabbare absorption. Efter GBP har såväl snabbare tömning (av vätskor) som långsammare tömning beskrivits.

Små, oladdade substanser absorberas oftast genom passiv diffusion via slemhinnan i proximala delen av tunntarmen, duodenum och jejunum, som har gott om villi och mikrovilli. Absorptionsytan minskar kraftigt efter GBP. När en längre tid har förflutit efter ingreppet ses en anpassning av tunntarmen. Hypertrofi kan sannolikt ge viss ökning av absorptionsytan.

Vissa molekyler kräver i stället transportproteiner och transporteras med faciliterad diffusion eller aktiv transport. Mängden transportproteiner och läkemedelsmetaboliserande enzymer påverkas också av kirurgin. Uttrycket av P-gp ökar mer distalt i tunntarmen, medan cytokrom P450-enzymer vanligen minskar i distal riktning. Det gör att den relativa betydelsen av P-gp kan öka efter GBP, då de proximala delarna kopplas bort.

På grund av förkortad passagetid förväntas också svårlösliga läkemedel respektive läkemedelsberedningar med modifierad frisättning kunna bli ofullständigt absorberade och man brukar därför avråda från användning av beredningar med modifierad frisättning. Biotillgängligheten för metoprolol i depåberedning har setts minska efter GBP, medan det förelåg stor interindividuell variation av biotillgängligheten för metoprolol med omedelbar frisättning.

Minskad fettvikt

Därutöver kan effekter av operationen i form av minskad fettvikt, men även minskad fettfri vikt, påverka läkemedels farmakokinetik. För personer med levotyroxinbehandling beskrivs vanligen minskat behov av levotyroxin efter obesitaskirurgi. Detta tros bero på att effekterna av viktnedgång och minskad fettmängd överstiger effekten av minskad absorption.

Levotyroxinbehovet har föreslagits vara kopplat till fettfri vikt, vilket eventuellt skulle bero på konversionen från T4 till T3 i skelettmuskulatur. Eftersom effekterna för den enskilda patienten är svåra att förutsäga är det viktigt att följa upp effekter och biverkningar av läkemedelsbehandlingen såväl inför som efter obesitaskirurgi. Det är också viktigt att tänka på att effekterna på farmakokinetiken kan förändras beroende på hur lång tid som förflutit efter operationen, både på grund av viktutveckling samt adaptation i gastrointestinalkanalen.

En långsiktig plan för uppföljning av läkemedelsbehandlingen är därför nödvändig. För vissa läkemedel kan bestämning av läkemedlets plasmakoncentration före respektive efter operationen vara ett användbart hjälpmedel inför eventuell dosjustering.

Läs mer om hur omsättningen av några olika ämnen påverkas

I en studie av plasmakoncentrationer av statiner före och efter GBP minskade normaliserade plasmakoncentrationer (nM/(mg/kg)) av atorvastatin och rosuvastatin 3–6 månader efter operationen [1]. De minskade koncentrationerna av atorvastatin misstänktes bero på minskad absorption pga minskad absorptionsyta respektive ökad joniseringsgrad av atorvastatin, som är surt, i den mer basiska magsäcken. Minskad metabolism av atorvastatin noterades och tillskrevs minskad tillgänglighet till intestinalt CYP 3A4. Resultaten i olika atorvastatinstudier är dock inte entydiga.

Absorption av rosuvastatin, som är mer vattenlösligt, faciliteras av den organiska anjontransportören OAT2B1, som uttrycks längs hela tunntarmen. Då en bit av tunntarmen förbipasseras förmodas absorptionen minska [1].

Simvastatinkoncentrationerna ökade däremot under första halvåret, för att sedan minska till preoperativa nivåer efter ett år [1]. Det förhöjda pH-värdet i magsäcken gynnar aktiveringen av simvastatin och den minskade tillgängligheten av CYP 3A4 kan också bidra till ökad exponering. Normaliseringen efter ett år talar för adaptation hos gastrointestinalkanalen.

Absorptionen av betalaktamer respektive makrolider förefaller svårförutsägbar efter obesitaskirurgi [2]. Exponeringen för amoxicillin efter en singeldos hos obesa friska frivilliga ökade två månader efter GBP, men var fortfarande lägre än hos icke obesa frivilliga [3]. Tabletter föreföll ha lägre biotillgänglighet än suspension [4].

Såväl GBP som GS förefaller leda till snabbare och högre maximal koncentration av alkohol i blodet [5].

Absorptionen sker främst i övre tunntarmen [6], men trots detta finns vissa data som talar för att absorptionen och biotillgängligheten ökar efter GBP. Hittills finns dock inte data som talar för att risken för laktacidos ökar postoperativt trots oförändrad metformindos, under förutsättning att patienten har normal njurfunktion [6].

Glukokortikoider är lipofila ämnen som verkar absorberas mer i proximala tunntarmen än i distala tunntarmen. Absorptionen av dexametason har beskrivits kunna försämras efter [7], men stora skillnader har noterats mellan olika individer och operationsmetoder avseende farmakokinetiken för glukokortikoider i samband med substitutionsbehandling [8].

Före kirurgi hade de obesa lägre exponering för paracetamol än normalviktiga individer, men både fyra veckor och sex månader efter såväl GS som gastric bypass sågs en ökad exponering för paracetamol. De värden som sågs sex månader postoperativt var jämförbara med de som sågs hos normalviktiga [9]. Tiden till maximal plasmakoncentration var minskad efter sex månader jämfört med preoperativt [9]. Dessa förändringar antas bero på snabbare magsäckstömning och ökad absorption [9] samt eventuellt nedreglering av cytokrom P450 2E1 [10,11] och fas II-enzymer [11].

Ökad maximal plasmakoncentration och kortare tid till maximal plasmakoncentration har setts i studier av morfinsulfat i beredningar med omedelbar frisättning. Detta har föreslagits öka risken för biverkningar och beroendeutveckling [12]. I kontrast till detta finns data som indikerar att morfin i depåberedning har tämligen oförändrad farmakokinetik efter GBP [13].

Eva Wikström Jonsson
Klinisk farmakolog, Karolinska universitetssjukhuset

Källa

  1. El-Zailik A, Cheung LK, Wang Y, Sherman V, Chow DS. Simultaneous LC-MS/MS analysis of simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and their active metabolites for plasma samples of obese patients underwent gastric bypass surgery. J Pharm Biomed Anal. 2019 Feb 5;164:258-267
  2. Anvari S, Lee Y, Lam M, Doumouras AG, Hong D. The effect of bariatric surgery on oral antibiotic absorption: a systematic review. Obes Surg. 2020 Aug;30(8):2883-2892
  3. Rocha MBS, De Nucci G, Lemos FN, de Albuquerque Lima Babadopulos RF, Rohleder AVP, Fechine FV et al. Impact of bariatric surgery on the pharmacokinetics parameters of amoxicillin. Obes Surg. 2019 Mar;29(3):917-927
  4. Montanha MC, Diniz A, Silva NMEN, Kimura E, Paixão P. Physiologically-based pharmacokinetic model on the oral drug absorption in Roux-en-Y gastric bypass bariatric patients: amoxicillin tablet and suspension. Mol Pharm. 2019 Dec 2;16(12):5025-5034
  5. Acevedo MB, Eagon JC, Bartholow BD, Klein S, Bucholz KK, Pepino MY. Sleeve gastrectomy surgery: when 2 alcoholic drinks are converted to 4. Surg Obes Relat Dis. 2018 Mar;14(3):277-283
  6. Deden LN, Aarts EO, Aelfers SCW, van Borren MMGJ, Janssen IMC, Berends FJ, de Boer H. Risk of metformin-associated lactic acidosis (MALA) in patients after gastric bypass surgery. Obes Surg. 2018 Apr;28(4):1080-1085
  7. Humpert PM, Samigullin A, Lindner A, Weihrauch J, Oikonomou D, Metzner C et al. Impaired dexamethasone resorption in two patients with pseudo-Cushing after bariatric surgery: Implications for immunosuppressive treatment. Clin Obes. 2020 Oct;10(5):e12383
  8. de Heide LJM, de Boer HHR, van Borren M, Emous M, Aarts E, de Boer H. Pharmacokinetics of glucocorticoid replacement before and after bariatric surgery in patients with adrenal insufficiency. J Endocr Soc. 2018 Sep 20;2(12):1338-1344
  9. Angeles PC, Robertsen I, Seeberg LT, Krogstad V, Skattebu J, Sandbu R et al. The influence of bariatric surgery on oral drug bioavailability in patients with obesity: a systematic review. Obes Rev. 2019 Sep;20(9):1299-1311
  10. Puris E, Pasanen M, Ranta VP, Gynther M, Petsalo A, Käkelä P et al. Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass surgery influenced pharmacokinetics of several drugs given as a cocktail with the highest impact observed for CYP1A2, CYP2C8 and CYP2E1 substrates. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 Aug;125(2):123-132
  11. Chen KF, Chan LN, Senn TD, Oelschlager BK, Flum DR, Shen DD et al. The impact of proximal Roux-en-Y gastric bypass surgery on acetaminophen absorption and metabolism. Pharmacotherapy. 2020 Mar;40(3):191-203
  12. Simoni AH, Ladebo L, Christrup LL, Drewes AM, Johnsen SP, Olesen AE. Chronic abdominal pain and persistent opioid use after bariatric surgery. Scand J Pain. 2020 Apr 28;20(2):239-251
  13. Hachon L, Reis R, Labat L, Poitou C, Jacob A, Declèves X, Lloret-Linares C. Morphine and metabolites plasma levels after administration of sustained release morphine in Roux-en-Y gastric bypass subjects versus matched control subjects. Surg Obes Relat Dis. 2017 Nov;13(11):1869-1874

Senast ändrad 2020-10-08